Voies surprenantes impliquées dans le bégaiement

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Des chercheurs à la Washington University School of Medicine à St. Louis ont obtenu une nouvelle preuve qu'au moins certains bégaiements persistants sont causés par des mutations dans un gène dirigeant non pas la parole, mais une voie métabolique impliquée dans le recyclage des éléments cellulaires usagés.

Stuart A. Kornfeld

Au-delà d'une simple association, l'étude fournit la première preuve que des mutations affectant les centres de recyclage cellulaire appelés lysosomes jouent réellement un rôle dans ce qui cause le bégaiement chez certaines personnes.

"C'était extrêmement inattendu," dit l'auteur senior Stuart A. Kornfeld, MD, Professeur de Médecine pour David C. et Betty Farrell. "Pourquoi une altération dans une voie lysosomale mènerait au bégaiement ? Nous ne connaissons pas la réponse à cela. En partie parce que nous n'en savons pas beaucoup sur les mécanismes de la parole, y compris le fait de savoir quels neurones dans le cerveau sont impliqués. Nous ne pouvons donc pas pleinement expliquer le bégaiement, mais nous avons des indices."

Le rapport est disponible en ligne dans le Journal of Biological Chemistry

Des indices génétiques pour le bégaiement ont été identifiés pour la première fois dans un article publié dans le New England Journal of Medicine en février 2010. Dans ce dernier, Dennis Drayna, PhD, chercheur senior avec la National Institute on Deafness and Other Communication Disorders et co-auteur de la présente étude, et ses collègues ont rapporté les résultats d'études génétiques sur des membres d'une grande famille Pakistannaise, dont beaucoup bégaient.

Chez la plupart des membres de la famille avec bégaiement, ils ont découvert des mutations sur trois gènes impliqués dans le guidage des protéines vers le lysosome. Ces mêmes mutations étaient présentes chez beaucoup d'individus non-parentés du Pakistan, d'Amérique du Nord et d'Europe qui bégayaient, mais pas chez ceux avec une parole normale.

"Ils ont trouvé des mutations dans trois gènes qui encodent une voie pour diriger les enzymes lysosomales nouvellement crées vers les lysosomes," dit Kornfeld. "Et il s'est avéré que c'était une voie que nous avions découverte des années auparavant. Donc c'est une très belle collaboration."

Jusqu'à présent, un des trois gènes, NAGPA, n'avait été impliqué dans aucun trouble chez l'être humain. C'est là que Kornfeld et Wang-Sik Lee, PhD, instructeur de recherche en médecine à l'Université de Washington, ont commencé leur enquête biochimique en profondeur des mutations que le groupe de Drayna a identifié.

NAGPA encode une enzyme responsable de la dernière séquence de l' "adressage" des protéines au lysosome. Le travail de Drayna a identifié trois mutations séparées sur NAGPA chez des individus qui bégaient. Et d'après les analyses biochimiques de Lee, les trois mutations altèrent l'enzyme, mais chacune d'une façon différente. En général, les mutations sur un gène ont souvent pour effet de plier la protéine résultante dans la mauvaise forme. Les cellules sont très douées pour reconnaître les protéines mal pliées et les détruire.

Dans ce cas, les analyses biochimiques de Lee montrent que deux mutations semblent immobiliser la protéine dans le centre de fabrication de protéine de la cellule, bien que certaines sortent avant d'avant avoir été détruites.

"Ce n'est pas une affaire de tout-ou-rien," dit Kornfeld. "Pour le matériel qui parvient à sortir, l'activité est normale."

Mais la troisième mutation cause un problème de pliage plus sérieux et la protéine est détruite seulement quelques minutes après avoir été fabriquée.

De tels résultats laissent entrevoir des thérapies possibles futures pour le bégaiement. Pour deux des mutations au moins, le problème n'est pas que la protéine ne puisse pas fonctionner, mais plutôt qu'elle ne peut pas sortir du centre de fabrication et aller au site intracellulaire ou les protéines sont dirigés vers les lysosomes. Si un composé, qui aide la protéine à s'échapper, est trouvé, le travail de Lee suggère que cela fonctionnerait correctement. Mais Kornfeld avertit que ce type de thérapie pour le bégaiement est encore loin de nous.

"Il y a des milliards de neurones dans le cerveau, et nous n'avons qu'une petite idée de quels neurones sont impliqués dans la parole," dit-il. "Notre principale découverte est que ces trois mutations sur NAGPA chez des personnes avec un bégaiement persistant ont tous des effets néfastes. C'est une preuve biochimique que ces mutations sont significatives, et pas seulement les marqueurs de certains autres changements génétiques qui seraient la vraie cause."

Ayant décrit les trois mutations néfastes sur NAGPA, le groupe de Kornfeld réalise à présent des analyses biochimiques sur les deux autres gènes mutés identifiés par le groupe de Drayna : GNPTAB et GNPTG. Drayna et ses collègues estiment que ces trois gènes mutés entrent en compte seulement pour environ 10 pour cent des personnes qui bégaient avec des antécédents familiaux de bégaiement. Ils continuent donc la recherche pour trouver davantage de gènes responsables pour le bégaiement.

Lee WS, Kang C, Drayna D, Kornfeld S. Analysis of mannose 6-phosphate uncovering enzyme mutations associated with persistent stuttering. Journal of Biological Chemistry. Nov. 18, 2011.

Kang C, Riazuddin S, Mundorff J, Krasnewich D, Friedman P, Mullikin JC, Drayna D. Mutations in the lysosomal enzyme-targeting pathway and persistent stuttering. The New England Journal of Medicine. February 2010.

Libérez la protéine ! Commentaire de Maguire sur le derniers rapport Kang-Drayna (The Stuttering Brain)

illsutration générique

Le Dr Maguire (si c'est bien lui) a apparemment laissé un commentaire sur le Stuttering Brain, à propos du dernier rapport Kang/Drayna sur une des mutations ("La recherche sur le bégaiement tourne au biochimique")

Post de l'Iceberg

"Cette étude fournit un formidable fil conducteur pour le développement d'une appproche pharmacologique spécifiquement ciblée pour le bégaiement. Nos traitements sur les neurotransmetteurs travaillent probablement plus en aval dans le processus. Je monte une équipe ici à mon université (généticien-pédiatre, une personne en pharmacologie fondamentale et psychiatre) pour revoir ces anomalies sous-jacentes et, je l'espère, développer des thérapies ciblées. Il reste encore beaucoup de travail à accomplir, mais nous pouvons avoir maintenant une base solide sur laquelle travailler."

24 Novembre 2011

Le post renvoie vers un article de Kornfeld, qui  participé à l'étude. En attendant une traduction complète, voici un extrait :

"De tels résultats laissent entrevoir des thérapies futures possibles pour le bégaiement. Pour deux des mutations au moins, le problème n'est pas que la protéine ne peut pas fonctionner, mais plutôt qu'elle ne peut pas sortir de du centre de manufacture de protéine de la cellule et aller au site intracellulaire ou elle serait dirigée vers les lysosomes. Si un composé qui aide à libérer la protéine peut être trouvé, le travail de Lee suggère que cela fonctionnerait normalement."

Drayna pour la JMB 2011

Je vous propose une traduction de l'article du généticien Dennis Drayna sur la Stuttering Home Page de J.Kuster pour la JMB 2011. Rien de neuf, mais personnellement j'y ai appris que ces mutations du bégaiement entraînent une activité des enzymes de 50 %, contre 5-15% pour les mucolipidoses III.

SOURCE

Mise à jour sur les recherches génétiques dans le domaine du bégaiement

par Dennis Drayna

Maryland, Etats-Unis

On sait depuis longtemps que le bégaiement se retrouve dans les familles. Pendant des années, on l'avait attribué à un environnement familial partagé, ou les interactions familiales prédisposeraient l'enfant au bégaiement, où l'enfant pourrait apprendre à bégayer en écoutant d'autres membres de la famille qui bégayaient. Cette vision a commencé à changer avec la découverte de familles assez étendues dans lesquelles plusieurs individus bégayaient. Le fait que des individus qui bégaient viennent de différentes branches de ces familles, et n'étaient pas élevés ensemble, suggéraient que un ou plusieurs facteurs génétiques étaient impliqués dans le bégaiement, au moins dans ces familles.

Les généticiens se sont longtemps heurtés au problème de savoir si le regroupement familial d'un trait ou d'un trouble est dû à des gènes partagés ou à un environnement familial. C'est l'ancienne question "nature versus nourriture", et les scientifiques ont développé plusieurs méthodes pour aborder cette question. Une des méthodes les plus puissantes est l'étude des jumeaux. Alors qu'il y a plusieurs types différentes d'études sur les jumeaux, le type le plus courant observe des jumeaux élevés ensemble, c'est-à-dire des jumeaux qui ont partagé le même environnement de la naissance à l'adolescence. Un certain nombre d'études sur des jumeaux pour le bégaiement ont été publiées. Dans toutes, la co-occurrence du bégaiement chez deux jumeaux identiques était beaucoup plus haute que chez deux jumeaux fraternels. Puisque les jumeaux identiques partagent tous leurs gènes alors que les jumeaux fraternels, en moyenne, partagent seulement la moitié de leurs gènes, cela indique que les gènes jouent un certain rôle dans le bégaiement. Pris ensemble, les études sur les jumeaux indiquent que 50-70% du bégaiement peut être attribué aux gènes. Ce qui cause les 30-50% restants n'est pas connu. Des blessures ou dommages au cerveau peuvent entrer en compte pour certains, mais de bonnes preuves pour l'environnement familial comme cause du bégaiement n'ont pas encore émergées.

Si des gènes sont impliqués dans le bégaiement, il serait d'un intérêt certain de trouver ces gènes, et d'apprendre ce qu'ils encodent. Cette information nous dirait non seulement de nouvelles choses sur la cause du bégaiement, elle nous dirait aussi d'importantes nouvelles informations sur la façon dont la parole normale est produite.

Une méthode puissante pour trouver les gènes qui causent un trouble particulier commence avec ce qu'on appelle une étude de lien. Une étude de lien est réalisée dans les familles et, si cela fonctionne, identifie la localisation du gène, sur un chromosome particulier qui cause le trouble. Cependant, les études de lien n'ont progressé que lentement pendant des années, surtout parce que le bégaiement ne montre pas un schéma clair de transmission. Cela rend difficile le pointage de tout variant génétique particulier causatif dans de telles familles. Les premières études de liens du bégaiement ont échoué à fournir des preuves solides pour une localisation de gènes pour le bégaiement, et les localisations qui étaient suggérées n'étaient habituellement pas retrouvées dans d'autres études (1,2,3). Donc, a ce stade, il était clair d'après les études sur des jumeaux que les gènes jouaient un rôle important dans le bégaiement, mais ils semblaient le faire d'une façon qui n'était pas simple. Le résultat a été que les études de liens conçues pour trouver la localisation de ces gènes ne fûrent pas un succès.

Cette barrière fût surmonté en 2005, quand on a montré que des familles avec un grand nombre de mariages entre cousins (consanguines, appelées ainsi) pourraient être utilisées pour réaliser des études de liens de bégaiement avec succès (4). La première localisation de ce genre a été découverte sur le chromosome 12. Cependant, ce résultat a seulement dirigé les chercheurs vers une région générale sur le chromosome 12, région qui contient 87 gènes, chacun d'entre eux pouvant être le gène causatif. La tâche devint alors de trouver une mutation spécifique sur, ou près d'un de ces gènes qui pourrait expliquer le bégaiement dans les familles consanguines utilisées pour l'étude de lien. Après plusieurs années de travail, une mutation été trouvé sur un gène appelé GNPTAB, qui apparaît être la cause du bégaiement chez les familles consanguines du Pakistan. De plus, d'autres mutations sur ces gènes ont été trouvées chez des individus non-parentés qui bégaient à travers le monde (5). Des mutations sur deux gènes étroitement liés, appelés GNPTG et NAGPA, ont aussi été identifiées chez des individus qui bégaient dans le monde. Ces résultats fournissent la première preuve solide pour l'identité de gènes spécifiques qui causent le bégaiement.

Que font ces gènes ? Ces trois gènes ont un rôle étonamment omniprésent dans les cellules à travers le corps. Elles fonctionnent pour cibler un groupe d'environ 50 enzymes vers un endroit spécifique à l'intérieur de la cellule, connu sous le nom de lysosome. Le lysosome fonctionne comme l'usine de recyclage de la cellule, détruisant de gros composants des cellules qui sont naturellement remplacés, de façon à ce que les composants de ces cellules peuvent être recyclées en de nouvelles cellules crées par le corps. Dans le but, pour ces 50 enzymes, d'être transportés spécifiquement au lysosome, ils sont marqués avec un "signal de ciblage", qui est une modification chimique appelée mannose-6-phosphate. GNPTAB, GNPTG, et NAGPA travaillent ensemble à mettre le mannose-6-phosphate sur ces enzymes particuliers. Des études préliminaires ont maintenant montré que les mutations que nous avons identifié chez des personnes qui bégaient réduisent l'activité biochimique de ces enzymes dans une éprouvette, ajoutant une preuve confirmante importante au rôle de ces mutations dans le bégaiement.

Comment ce déficit dans le système de ciblage lysosomal produit-il le bégaiement, à ce stade, nous ne savons pas. Cependant, nous avons de forts soupçons venant de troubles déjà connus associés à des mutations sur ces gènes. Ces troubles sont des troubles de l'enfance rares hérités connus sous les noms de mucolipidose type II et type III (MLII et MLIII), qui sont associés à des mutations sur GNPTAB et GNPTG. MLII est la forme la plus sévère du trouble. Les enfants avec MLII ont une large palette de symptômes et décèdent dans le courant de la première décennie de vie. Les mutations associées avec MLII résultent habituellement en une activité biochimique de ces enzymes qui vont de zéro à quelques pour cent de l'activité normale quand il est mesuré dans une éprouvette. Les individus avec MLIII vivent souvent jusqu'à l'âge adulte, cependant la maladie est en définitive fatale. Des mutations associées au MLIII produisent typiquement des enzymes avec 5-15% de l'activité normale. Dans nos études préliminaires, les mutations dans ces enzymes associés au bégaiement résultent en une plus grande activité, souvent autour de 50%. Un examen clinique attentif d'un petit échantillon de personnes qui bégaient qui transportent les mutations sur ces gènes a échoué à identifier des symptômes de MLII or MLIII. Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que les mutations sur GNPTAB et GNPTG génèrent seulement un déficit très limité sur une population spécifique de cellules du cerveau, appelées neurones, qui sont exclusivement dédiés à la production de la parole fluente. Des études plus poussées sont maintenant dirigées vers l'identification de ces cellules, et de ce qu'elles font, à la fois chez les personnes normalement fluentes et chez ceux qui bégaient.

On pense que les mutations dans ces gènes entrent en compte pour peut-être 10% des personnes qui bégaient qui ont des antécédents familiaux. Alors que cette information a fourni un point de départ pour comprendre exactement comment le bégaiement peut être causé, il est important de trouver la cause du trouble chez les autres 90%. Heureusement, il semble que l'approche génétique soit sur la piste pour trouver davantage de gènes qui causent le bégaiement. Une étude récente a identifié un endroit sur le chromosome 3 qui contient de tels gènes (6). De plus, d'autres études génétiques trouvent davantage de localisations où résident les gènes du bégaiement, et il semble probable que le bégaiement puisse être causé par une mutation sur un certain nombre de gènes. Combien de gènes exactement pourraient être impliqués, on ne le sait actuellement pas, mais le nombre pourrait être important. Pour exemple, la surdité héréditaire peut être dûe à une mutation sur une fourchette de plus de 100 gènes différents, donc découvrir tous les gènes menant au bégaiement peut être une tâche imposante. Cependant, l'identification de ces gènes expliquera le bégaiement chez un plus grand nombre de personnes et nous apprendra davantage de choses sur les causes sous-jacentes du trouble.

En définitive, bien que les résultats génétiques à ce jour soient incomplets, ils ouvrent déjà de nouvelles voies à la recherche sur le bégaiement. Par exemple, la recherche dans le domaine du bégaiement et des troubles de la parole en général ont souffert du manque de modèle animal, ce qui n'est pas étonnant étant donné que la parole et le langage sont exclusifs aux humains. Cependant, la souris de laboratoire, qui est spécialement puissante pour des études sur d'autres troubles humains, s'avère avoir une communication vocale très riche et très complexe. Cette communication est seulement très pauvrement comprise pour le moment, notamment parce qu'en grande partie ultrasonique, et non audible aux humains sans une analyse sophistiquée. De telles analyses deviennent disponibles, cependant, conduisant à la possibilité que la communication vocale de la souris puisse servir de modèle primitif pour la parole humaine. A cette fin, nous avons crée une lignée de souris qui portent les mutations humaines sur les gènes GNPTAB et GNPTG associés au bégaiement. Nous n'avons aucune garantie que des telles souris montrent une altération dans leur schéma de vocalisation. Cependant, si elles le montrent, nous pourrions être en mesure de fournir des nouveaux éclairages, non seulement pour le bégaiement, mais aussi pour la parole humaine normale.

References:

1. Shugart, Y.Y., Mundorff, J., Kilshaw, J., Doheny, K., Doan, B., Wanyee, J., Green, E., and D. Drayna. Results of a genome-wide linkage scan for stuttering. American Journal of Medical Genetics Volume 124A: pp.133-135 (2004)
2. Suresh R, Ambrose N, Roe C, et al. New complexities in the genetics of stuttering: significant sex-specific linkage signals. American Journal of Human Genetics Volume 78: pp.554-563 (2006)
3. Wittke-Thompson J, Ambrose N, Yairi E, et al. Genetic studies of stuttering in a founder population. Journal of Fluency Disorders Volume 32: pp.33-50 (2007)
4. Riaz, N., Steinberg S., Ahmad, J., Pluzhnikov, A., Raizuddin, S., Cox, N., and D. Drayna. Genomewide significant linkage to stuttering on chromosome 12. American Journal of Human Genetics Volume 76: pp. 647-651 (2005)
5. Kang C., Riazuddin S., Mundorff J., Krasnewich, D., Friedman, P., Mullikin J., and D. Drayna. Lysosomal Enzyme Targeting Pathway Mutations and Persistent Stuttering. New England Journal of Medicine Volume 362: pp. 677-685 (2010)
6. Raza, M.H., Riazuddin S., and D. Drayna. Identification of an autosomal recessive stuttering locus on chromosome 3q13.2-3q13.33. Human Genetics Volume 128: pp. 461-463 (2010)