UN OLIVIER SUR UN ICEBERG

Un Olivier sur un Iceberg en pré-retraite

2012-01-31T11:46:00.003+01:00

Petit avis à mes lecteurs. Dans le courant de cette année 2012,
- UOSUI ne publiera plus que les très grosses news, découvertes en neuroimagerie, génétique et médicaments

- Les commentaires seront fermés

- Les archives seront téléchargeables en PDF sur demande par email. Tous les commentaires ne seront pas gardés, merci de me préciser si vous ne voulez pas que vos commentaires apparaissent dans les archives.

- Les traductions-clés resteront accessibles en page centrale

- UOSUI reste sur Facebook, pour l'instant

- L'Iceberg Parallèle va fermer, ses posts seront archivés avec ceux de UOSUI

Connectivité des cerveaux des personnes bègues au repos (Chine) (Mise à jour)

2012-01-26T13:06:00.002+01:00

Mise à jour : le rapport est gratuit en ligne

La discussion du rapport doit être très intéressante. Voici toujours une traduction de la conclusion. Là encore, il est question de sous-types biologiques de bégaiement, notion qui devient désormais apparemment incontournable.

Conclusions

Dans cette étude, nous avons découvert que les sujets qui bégaient ont une activité du cerveau, au repos, altérée dans des zones du cerveau, largement distribuées, impliquées dans le traitement moteur, du langage, auditif, ainsi qu'une connectivité fonctionnelle altérée entre ces aires du cerveau. En combinant ces résultats avec ceux des autres études sur le bégaiement, nous suggérons que les sujets qui bégaient ont des déficits dans de multiples systèmes fonctionnels et dans les inter-connexions entre eux, bien que nous ne pouvons exclure le fait que certaines de ces découvertes représentent des mécanismes compensatoires. Cette hypothèse suggère qu'une combinaison de méthodes thérapeutiques différentes ciblées sur la correction de déficits fonctionnels à différents niveaux pourrait être plausible pour améliorer l'efficacité de la thérapie du bégaiement. Plus important encore, si les sujets qui bégaient peuvent être correctement distingués en sous-groupes biologiques, avec des changements fonctionnels et anatomiques et des réponses thérapeutiques, l'efficacité de la thérapie du bégaiement et le pronostic des sujets qui bégaient serait largement amélioré.

Source : résumé sur PubMed

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22276215

Des chercheurs chinois ont mesuré une certaine activité cérébrale de 44 hommes bègues au repos. Avec IRMf, comparés à 46 contrôles. Ils ont mesuré la connectivité fonctionnelle. Les résultats sont différents (inférieurs) de ceux des contrôles.

Ils suggérent que ces résultats soutiennent l'idée que les personnes bègues ont des déficits dans des systèmes multiples fonctionnels (moteur, langage, auditif et 'réseaux de mode-défaut') et dans les connexions entre eux.

Donc, un rapport chinois de plus appuyant l'hypothèse de connectivité insuffisamment efficace.

Neuroticisme et bégaiement, un rapport allemand

2012-01-21T11:10:00.001+01:00

SOURCE : PubMed

Cela va peut-être déranger quelques-uns, à commencer par moi, mais...c'est la recherche !

Pour appréhender correctement cette étude, s'il vous plaît placez-vous en dehors des discussions de comptoir. Et prenez du recul !

PubMed a mis en ligne le résumé d'un rapport pour Neuroreport (je ne sais pas s'il a été revu) suggérant un lien entre le neuroticisme et le bégaiement, via la génétique (le polymorphisme DRD2 C957T).

Pas forcément crucial, mais moi ça m'intéresse beaucoup.

"Cela montre que l'inclusion de mesure de personnalité dans l'examen des fondements biologiques du bégaiement représente une importante nouvelle perspective"

"Parce que le neuroticisme a déjà été rapporté associé au bégaiement, Les données présentes soutiennent l'idée que ce trait de personnalité agit comme un endophénotype pour le bégaiement, contribuant à construire un pont sur le fossé qui sépare les variations de gènes à la pathologie complexe"

C'est quoi le neuroticisme ? Si j'ai bien compris, c'est un trait de personnalité qui enclin la personne à vivre de façon persistante des émotions négatives.

Question : le bégaiement touche beaucoup de monde ; on peut supposer raisonnablement que tous les caractères/personnalités sont representés chez les personnes bègues (?). Alors, est-ce ça favorise le développement du bégaiement ? Ou alors seulement des retentissements plus sévères sur la personnalité ?

Alors ? Vous avez gardé le recul ?

Un Olivier sur un Iceberg vient de vous offrir un exercice de mindfulness ;-)

Observer sans juger !

Stopper la parole a des effets plus vastes sur le système moteur (San Diego)

2012-01-15T14:41:00.001+01:00

SOURCE
...c'est du moins ce que j'ai cru comprendre, dans cette étude utilisant (l'incontournable ;-)) Stimulation Magnétique Transcrânienne. Ce n'est qu'à la dernière phrase du résumé sur Pubmed qu'on trouve la référence au bégaiement.

Réseaux attentionnels chez les enfants qui bégaient (De Nil, Eggers, Van der Bergh)

2012-01-11T16:55:00.000+01:00

SOURCE....dans la foulée, toujours vu sur PubMed, une étude par notamment Luc De Nil, sur les processus attentionnels et leur rôle dans le bégaiement.

Nouveau locus sur le chromosome 16 pour des gènes liés au bégaiement ?

2011-12-30T12:31:00.002+01:00

Source

image : Wikipedia
Chromosome 16 humain

Studies in a consanguineous family reveal a novel locus for stuttering on chromosome 16q

C'est ce qu'on trouve depuis hier sur le moteur NCBI, une étude dont l'équipe comprend le Dr Drayna, pour le journal Human Genetics

Pas de résumé, seulement le titre, qu'on peut traduire par

Des études dans une famille consanguine révèlent un nouveau locus pour le bégaiement sur le chromosome 16q

A suivre...

Voies surprenantes impliquées dans le bégaiement

2011-11-26T22:49:00.001+01:00

Lien vers l'article original -

Lien vers le rapport dont traite l'article

Des chercheurs à la Washington University School of Medicine à St. Louis ont obtenu une nouvelle preuve qu'au moins certains bégaiements persistants sont causés par des mutations dans un gène dirigeant non pas la parole, mais une voie métabolique impliquée dans le recyclage des éléments cellulaires usagés.

Stuart A. Kornfeld

Au-delà d'une simple association, l'étude fournit la première preuve que des mutations affectant les centres de recyclage cellulaire appelés lysosomes jouent réellement un rôle dans ce qui cause le bégaiement chez certaines personnes.

"C'était extrêmement inattendu," dit l'auteur senior Stuart A. Kornfeld, MD, Professeur de Médecine pour David C. et Betty Farrell. "Pourquoi une altération dans une voie lysosomale mènerait au bégaiement ? Nous ne connaissons pas la réponse à cela. En partie parce que nous n'en savons pas beaucoup sur les mécanismes de la parole, y compris le fait de savoir quels neurones dans le cerveau sont impliqués. Nous ne pouvons donc pas pleinement expliquer le bégaiement, mais nous avons des indices."

Le rapport est disponible en ligne dans le Journal of Biological Chemistry

Des indices génétiques pour le bégaiement ont été identifiés pour la première fois dans un article publié dans le New England Journal of Medicine en février 2010. Dans ce dernier, Dennis Drayna, PhD, chercheur senior avec la National Institute on Deafness and Other Communication Disorders et co-auteur de la présente étude, et ses collègues ont rapporté les résultats d'études génétiques sur des membres d'une grande famille Pakistannaise, dont beaucoup bégaient.

Chez la plupart des membres de la famille avec bégaiement, ils ont découvert des mutations sur trois gènes impliqués dans le guidage des protéines vers le lysosome. Ces mêmes mutations étaient présentes chez beaucoup d'individus non-parentés du Pakistan, d'Amérique du Nord et d'Europe qui bégayaient, mais pas chez ceux avec une parole normale.

"Ils ont trouvé des mutations dans trois gènes qui encodent une voie pour diriger les enzymes lysosomales nouvellement crées vers les lysosomes," dit Kornfeld. "Et il s'est avéré que c'était une voie que nous avions découverte des années auparavant. Donc c'est une très belle collaboration."

Jusqu'à présent, un des trois gènes, NAGPA, n'avait été impliqué dans aucun trouble chez l'être humain. C'est là que Kornfeld et Wang-Sik Lee, PhD, instructeur de recherche en médecine à l'Université de Washington, ont commencé leur enquête biochimique en profondeur des mutations que le groupe de Drayna a identifié.

NAGPA encode une enzyme responsable de la dernière séquence de l' "adressage" des protéines au lysosome. Le travail de Drayna a identifié trois mutations séparées sur NAGPA chez des individus qui bégaient. Et d'après les analyses biochimiques de Lee, les trois mutations altèrent l'enzyme, mais chacune d'une façon différente. En général, les mutations sur un gène ont souvent pour effet de plier la protéine résultante dans la mauvaise forme. Les cellules sont très douées pour reconnaître les protéines mal pliées et les détruire.

Dans ce cas, les analyses biochimiques de Lee montrent que deux mutations semblent immobiliser la protéine dans le centre de fabrication de protéine de la cellule, bien que certaines sortent avant d'avant avoir été détruites.

"Ce n'est pas une affaire de tout-ou-rien," dit Kornfeld. "Pour le matériel qui parvient à sortir, l'activité est normale."

Mais la troisième mutation cause un problème de pliage plus sérieux et la protéine est détruite seulement quelques minutes après avoir été fabriquée.

De tels résultats laissent entrevoir des thérapies possibles futures pour le bégaiement. Pour deux des mutations au moins, le problème n'est pas que la protéine ne puisse pas fonctionner, mais plutôt qu'elle ne peut pas sortir du centre de fabrication et aller au site intracellulaire ou les protéines sont dirigés vers les lysosomes. Si un composé, qui aide la protéine à s'échapper, est trouvé, le travail de Lee suggère que cela fonctionnerait correctement. Mais Kornfeld avertit que ce type de thérapie pour le bégaiement est encore loin de nous.

"Il y a des milliards de neurones dans le cerveau, et nous n'avons qu'une petite idée de quels neurones sont impliqués dans la parole," dit-il. "Notre principale découverte est que ces trois mutations sur NAGPA chez des personnes avec un bégaiement persistant ont tous des effets néfastes. C'est une preuve biochimique que ces mutations sont significatives, et pas seulement les marqueurs de certains autres changements génétiques qui seraient la vraie cause."

Ayant décrit les trois mutations néfastes sur NAGPA, le groupe de Kornfeld réalise à présent des analyses biochimiques sur les deux autres gènes mutés identifiés par le groupe de Drayna : GNPTAB et GNPTG. Drayna et ses collègues estiment que ces trois gènes mutés entrent en compte seulement pour environ 10 pour cent des personnes qui bégaient avec des antécédents familiaux de bégaiement. Ils continuent donc la recherche pour trouver davantage de gènes responsables pour le bégaiement.

Lee WS, Kang C, Drayna D, Kornfeld S. Analysis of mannose 6-phosphate uncovering enzyme mutations associated with persistent stuttering. Journal of Biological Chemistry. Nov. 18, 2011.

Kang C, Riazuddin S, Mundorff J, Krasnewich D, Friedman P, Mullikin JC, Drayna D. Mutations in the lysosomal enzyme-targeting pathway and persistent stuttering. The New England Journal of Medicine. February 2010.

Libérez la protéine ! Commentaire de Maguire sur le derniers rapport Kang-Drayna (The Stuttering Brain)

2011-11-24T17:39:00.001+01:00

illsutration générique

Le Dr Maguire (si c'est bien lui) a apparemment laissé un commentaire sur le Stuttering Brain, à propos du dernier rapport Kang/Drayna sur une des mutations ("La recherche sur le bégaiement tourne au biochimique")

Post de l'Iceberg
"Cette étude fournit un formidable fil conducteur pour le développement d'une appproche pharmacologique spécifiquement ciblée pour le bégaiement. Nos traitements sur les neurotransmetteurs travaillent probablement plus en aval dans le processus. Je monte une équipe ici à mon université (généticien-pédiatre, une personne en pharmacologie fondamentale et psychiatre) pour revoir ces anomalies sous-jacentes et, je l'espère, développer des thérapies ciblées. Il reste encore beaucoup de travail à accomplir, mais nous pouvons avoir maintenant une base solide sur laquelle travailler."

24 Novembre 2011

Le post renvoie vers un article de Kornfeld, qui participé à l'étude. En attendant une traduction complète, voici un extrait :

"De tels résultats laissent entrevoir des thérapies futures possibles pour le bégaiement. Pour deux des mutations au moins, le problème n'est pas que la protéine ne peut pas fonctionner, mais plutôt qu'elle ne peut pas sortir de du centre de manufacture de protéine de la cellule et aller au site intracellulaire ou elle serait dirigée vers les lysosomes. Si un composé qui aide à libérer la protéine peut être trouvé, le travail de Lee suggère que cela fonctionnerait normalement."

Vidéo ST : Martin Sommer @ Oxford 2011 - 1ère partie

2011-09-20T18:42:00.001+02:00

Source

Interaction des deux côtés du cerveau chez les adultes qui bégaient - M.Sommer, Stuttering Foundation of America, septembre 2011

2011-09-16T13:57:00.000+02:00

Un article de Martin Sommer pour la SFA, qui revient sur l'interaction interhémisphérique normale chez les adultes qui bégaient. Ce qui nous permet un peu de mieux comprendre ce qu'est Inhibition et Facilitation en neuro.

15 septembre 2011 - source

Interaction des deux côtés du cerveau chez les adultes qui bégaient

par Martin Sommer, M.D., Université de Göttingen

La parole fluente implique le côté gauche du cerveau, aussi appelée l'hémisphère gauche (Brown et coll., 2005; Fox et coll., 1996). Dès les années 1920, une latéralisation perturbée de la fonction du cerveau, à savoir une implication anormale de l'hémisphère droit, a été vue comme une cause possible du bégaiement (Travis, 1978). En soutien à cette notion, des études dans les années 1960 ont suggéré que l'audition n'est pas aussi latéralisée à gauche chez les adultes qui bégaient que chez les individus fluents (Curry et Gregory, 1969). Ces 15 dernières années, des études d'imagerie cérébrale ont davantage soutenu cette hypothèse en montrant que, dans le bégaiement, les hémisphères gauche et droit ne se partagent pas la charge de la parole correcte. Ces études d'imagerie indiquent un basculement de l'activité cérébrale dédiée à la parole vers l'hémisphère droit chez les adultes qui bégaient (Brown et coll., 2005; Fox et coll., 1996).

Pour essayer de mieux comprendre ce qu'il y a derrière cette latéralisation anormale des fonctions du cerveau chez les adultes qui bégaient, et comment elle contribue au bégaiement, nous avons récemment réalisé une étude sur l'inhibition interhémisphérique (IHI). C'est une mesure de la façon dont le cortex moteur d'un hémisphère influence et inhibe l'activité dans le cortex moteur de l'autre hémisphère. Une telle inhibition a d'abord été observée dans l'aire du cortex moteur ou les mouvements de la main sont générés. Des mouvements unilatéraux de la mains, tels que dans les sports ou la pratique du piano, requiert une inhibition de l'autre main. Cette inhibition mûrit et évolue lentement pendant l'enfance. Il est fascinant d'observer comme cela prend des années à un enfant pour apprendre comment, en manipulant des jouets ou des objets avec une main, supprimer les mouvements "miroir" de l'autre main.

Cette interaction entre le cortex moteur d'un hémisphère avec le cortex moteur de l'autre peut être étudié en détail, et avec une haute résolution temporelle, en utilisant la stimulation magnétique transcrânienne (SMT). La SMT fonctionne en stimulant le cortex moteur, dans un hémisphère, brièvement après la stimulation du cortex moteur de l'autre. Le résultat est que le stimulus du premier cortex moteur obstrue, ou inhibe, l'activité habituellement observée après que le second stimulus ait été présenté au cortex moteur opposé. De façon intéressante, cette inhibition d'une aire moteur par l'aire du côté opposé se développe pendant l'enfance (Garvey et coll., 2003; Heinen et coll., 1998), et on a découvert qu'elle était anormale chez les musiciens professionnels qui ont commencé à jouer d'un instrument à l'enfance (Ridding et coll., 2000). Etant donné qu'on a montré l'activité hémisphérique droite anormale chez les adultes bègues par imagerie fonctionnelle, il était tentant de conclure que l'interaction des cortex moteurs puisse être anormale.

Nous avons par conséquent examiné 15 sujets masculins qui bégaient depuis l'enfance, avec une moyenne d'âge de 28.7 ans (écart-type 10.6), et 15 sujets de contrôles correspondants sans problèmes de fluence d'une moyenne d'âge de 26.7 ans (écart-type 4.6) sans antécédent familiaux de bégaiement ou de bredouillement. Nous n'avons essentiellement pas trouvé de différence entre les groupes en regard de l'inhibition interhémisphérique (Sommer et coll., 2009). Cela signifie que la suppression de l'activité en cours dans un hémisphère par activation antérieure de l'aire moteur du côté opposé était parfaitement normale dans le groupe des adultes qui bégaient. Cela indique que le cortex moteur lui-même n'est pas le site au coeur du problème.

Nous pensons plutôt que les afflux provenant d'autres aires du cerveau vers le cortex moteur humain modulent son activité d'une façon différente et sont par conséquent sujets à des études que nous conduisons actuellement. Cet avis est soutenu par des découvertes plus récentes de Nicole Neef, de notre équipe. Elle a étudié le réglage fin de l'équilibre entre inhibition et facilitation à l'intérieur du cortex moteur et a trouvé un équilibre anormal avec une facilitation réduite (Neef et coll., 2011). Cela suggère une entrée anormale vers le cortex moteur, par exemple depuis les noyaux gris centraux.

En résumé, nos données montrent que le cortex moteur lui-même et l'interaction des deux hémisphères sont intacts chez les adultes qui bégaient, et dirige les recherches futures vers les aires interconnectées influençant l'activité des aires moteurs du cerveau.

Références

Brown S, Ingham RJ, Ingham JC, Laird AR, Fox PT. Stuttered and fluent speech production: an ALE meta-analysis of functional neuroimaging studies. Hum Brain Mapp 2005; 25: 105-17.

Curry FK, Gregory HH. The performance of stutterers on dichotic listening tasks thought to reflect cerebral dominance. J Speech Hear Res 1969; 12: 73-82.

Fox PT, Ingham RJ, Ingham JC, Hirsch TB, Downs JH, Martin C, et al. A PET study of the neural systems of stuttering. Nature 1996; 382: 158-61.

Garvey MA, Ziemann U, Bartko JJ, Denckla MB, Barker CA, Wassermann EM. Cortical correlates of neuromotor development in healthy children. Clin Neurophysiol 2003; 114: 1662-70.

Heinen F, Glocker FX, Fietzek U, Meyer BU, Lucking CH, Korinthenberg R. Absence of transcallosal inhibition following focal magnetic stimulation in preschool children. Ann Neurol. 1998; 43: 608-12.

Neef NE, Paulus W, Neef A, Wolff von Gudenberg A, Sommer M. Reduced intracortical inhibition and facilitation in the primary motor tongue representation of adults who stutter. Clinical Neurophysiology 2011; 122: 1802–11.

Ridding MC, Brouwer B, Nordstrom MA. Reduced interhemispheric inhibition in musicians. Exp Brain Res. 2000; 133: 249-53.

Sommer M, Knappmeyer K, Hunter EJ, Gudenberg AW, Neef N, Paulus W. Normal interhemispheric inhibition in persistent developmental stuttering. Mov Disord 2009; 24: 769-73.

Travis LE. The cerebral dominance theory of stuttering: 1931--1978. J Speech Hear Disord 1978; 43: 278-81.

Les phrases du jour...

2011-09-12T12:44:00.000+02:00

Plus d'un an après, je m'aperçois que je suis passé à côté de tournures intéressantes ou inhabituelles. Rien de nouveau, mais juste des mots d'experts qui résonnent bien à mes oreilles...Voici des citations de D. Drayna, S. Fisher et M.C.Monfrais-Pfauwadel, datant de l'année dernière.

Le Dr Drayna - source

"Je pense que dans certains cas, il est même difficilement vu comme un trouble légitime [...] Des personnes le sous-estiment tout le temps alors qu'en fait c'est clairement un trouble biologique qui a de très gros impacts sur les individus affectés."

"Nous ne sommes pas les plus grands. Nous ne sommes pas les plus forts. Nous ne sommes pas les plus rapides. Nous n'avons pas les meilleurs sens de la vision ou de l'ouïe. Ce que nous avons, c'est notre capacité à communiquer de façon à ce que nous puissions former des groupes dans la communauté et faire des choses plus grandes que nous ne pourrions jamais faire en tant qu'organismes individuels""Donc quand vous détruisez une capacité de l'individu à communiquer, vous avez en réalité détruit un des aspects les plus importants que nous avons en tant qu'espèce"

Simon Fisher, dans le même article :

"Nous ne pouvons pas dire si c'est une forme récessive ou dominante. Tout ce que nous pouvons dire, c'est qu'en portant cette mutation, vous avez plus de risques d'être une personne bègue.[...] Des personnes bègues ne portaient cette mutation. Donc le bégaiement pourrait être lié à d'autres gènes."

Le Dr Monfrais-Pfauwadel, dans Magpatients :

« Le bégaiement est la maladie de la controverse. Les derniers résultats des travaux de recherche américains sont très importants pour la maîtrise des connaissances et l’amélioration de la prise en charge des personnes qui souffrent de ce trouble ou syndrome isolé [....] Cette démonstration scientifique basée sur les preuves va, je l’espère permettre d’abandonner l’hypothèse d’une fragilité psychologique du bégaiement au profit d’une approche plus neurologique."

Traduction du dernier texte "grand public" de S.E. Chang

2011-09-04T23:17:00.000+02:00

Texte original en ligne

Télécharger le PDF

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(FondationNADA) Cerebrum,Août 2011

Utiliserl'imagerie cérébrale pour démêler les mystères du bégaiement

parSoo-Eun Chang, Ph.D.

BlendImages/the Agency Collection/Getty Images

Notede l'editeur : Après plusieurs décennies passées à attribuer lebégaiement à des causes allant du trauma de l'enfance à despersonnalités trop anxieuses, les scientifiques ont utilisé destechniques de neuro-imagerie pour révéler des différencesmesurables dans l'activité du cerveau de personnes qui bégaient,par rapport à des locuteurs fluents. Mais, alors que les chercheursont fait des grands pas dans la compréhension du bégaiement chezles adultes, les bases neuronales du bégaiement chez l'enfantdemeurent dans une large mesure un mystère. Nous ne savons toujourspas pourquoi plus de 80 % des enfants qui bégaient se rétablissent,ni comment distinguer ceux qui vont se rétablir sans intervention,des autres. Cependant, des découvertes récentes soutiennent l'idéeque l'intervention précoce peut modifier ou normaliser la fonctiondu cerveau, avant que les changements induits par le bégaiement nedeviennent câblés.

Articledisponible en ligne àhttp://dana.org/news/cerebrum/detail.aspx?id=33796

Pasmoins de 5% des enfants entre 2 et 5 ans bégaient, ce problèmeapparaissant d'habitude au moment où ils commencent à former desphrases simples. En plus des symptômes bien connus tels que lesrépétitions, les blocages, et les prolongations qui apparaissentessentiellement sur les sons ou syllabes initiaux des mots ou desphrases, les enfants qui bégaient peuvent aussi connaître dessymptômes physiques tels que détournement du regard, crispation ducou et du visage, et des mouvements des bras et des jambes quipeuvent être perturbant pour l'auditeur. Rien qu'aux États-Unis, onestime que 3 millions de personnes bégaient.

Etantdonné la haute incidence du bégaiement, nous en savons très peusur son étiologie. Les gens ont attribué le bégaiement à descauses possibles, nombreuses et variées, comme un traumatisme àl'enfance (comme suggéré dans le film LeDiscours d'un Roi),des parents hypercritiquesou une personnalité trop anxieuse, mais aucune de ces théories n'aété soutenue par la littératurescientifique.

Nousne savons toujours pas non plus pourquoi beaucoup d'enfants sedébarrassent du bégaiement quelques années après le début dessymptômes, alors que d'autres continuent à bégayer à vie. Il n'ya pas de marqueur objectif qui pourrait nous aider à distinguerquels enfants vont se rétablir, et quels enfants vont développer unbégaiement chronique. Comme plus de 80% des enfants qui bégaient serétablissent spontanément, le conseil à un parent concerné étaithabituellement d'attendre et de voir. Le problème est qu'attendrepeut être désavantageux pour l'enfant qui pourrait bénéficierd'une intervention précoce. Aujourd'hui, la plupart des spécialistesde la fluence recommandent que les parents envisagent l'orthophoniesi un enfant a bégayé pendant plus de six mois, particulièrementsi l'enfant le trouve gênant. En prenant une décision pour l'intervention, les spécialistes peuvent aussi considérer lesfacteurs additionnels tels que l'âge de l'apparition du bégaiement,le sexe, les antécédents familiaux de bégaiement persistant, et ledéveloppement phonologique (sons de parole).

Danscet article, je passe en revue certaines avancées récentes dans ladétermination des bases neuronales du bégaiement, et je dispourquoi l'intervention précoce peut être importante dans lecontexte du développement du cerveau. Avec l'avènement de laneuro-imagerie, les scientifiques ont maintenant la capacité sansprécédent d'utiliser des techniques sophistiquées pour examinerl'anatomie et les fonctions de cerveaux vivants. Ce que nous savonsmaintenant, en nous basant sur la recherche en neuro-imagerie, estque les personnes bègues et les personnes qui parlent avec fluencemontrent des différences clairesdans les schémasd'activité du cerveau, durant la production de parole. De plus, lespersonnes qui bégaient montrent des déficits structuraux subtils,impliquant principalement des régions de l'hémisphère gauche ducerveau qui soutiennent la production de parole fluente. Dans lefutur, les chercheurs pourraient développer des thérapies quimaximisent la plasticité cérébrale favorable à produire uneparole fluente. Je parle aussi de la façon dont nous pouvons trouverdes marqueurs objectifs

dubégaiement chronique, ce qui pourrait conduire au développement demeilleurs traitements pour cette affection complexe.

Lesconditions induisant la fluence et les bases neuronales du bégaiement

Beaucoupde personnes qui bégaient rapportent que leur bégaiement disparaîtcomplètement dans certaines situations, comme lorsqu'ils parlent àleurs enfants ou à un animal de compagnie, lorsqu'ils chantent,qu'ils parlent en choeur avec d'autres personnes, ou même lorsqu'ilsadoptent une nouvelle manière de parler (par exemple parler avec unaccent, ou en tant qu'acteur sur scène). Parler sous retour auditifretardé, qui délivre un 'écho' de sa propre voix pendant qu'onparle (on entend sa propre voix avec un retard d'une fraction deseconde), ou sous retour à fréquence modifiée, qui renvoie sapropre voix avec modification du ton (on entend sa propre voixmodifiée pour être soit un ton plus haut ou plus bas), peut aussiinduire la fluence chez beaucoup de personnes bègues. Le fait queles personnes qui bégaient montrent souvent une diminutiondramatique du bégaiement sous condition de retour auditif modifié—condition qui perturbe habituellement la parole chez les locuteursfluents— suggère que les centres moteurs et auditifs du cerveauinteragissent différemment dans ce groupe, par rapport aux locuteursfluents. De plus, beaucoup des conditions induisant la fluenceintroduisent des rythmes de parole ralentis, et fournissent dessignaux de synchronisation,donc délivrés extérieurement, pour le mouvement de la parole. Cesconditions peuvent compenser pour un système de parole qui est moinsà même de séquencer les mouvements de la parole rapidement, etpeut-être incapable de se reposer sur une synchronisation internedes mouvements de la parole.

Desdonnées d'études récentes de neuro-imagerie sur le bégaiementnous ont donné des aperçus sur les bases possibles de cesconditions induisant la fluence chez les locuteurs bègues. Lesrégions principales du cerveau qui travaillent ensemble pour rendrepossible la production de parole fluente incluent des aires dans lecortex frontal du cerveau, qui contrôle la planification etl'exécution des mouvements, et les régions sensorielles auditiveslocalisées plus loin en arrière, dans le cortex temporopariétal.Les régions plus à l'intérieur du cerveau, incluant les noyauxgris centraux, le thalamus, et le cervelet, soutiennent aussi lesmouvements de la parole en fournissant une synchronisation interne,et des signaux de séquençage. C'est dans ces régions du cerveau etleurs connexions que les chercheurs ont trouvé des différencesanatomiques et de fonction entre les locuteurs bègues et fluents.

Preuved'intégration auditive-moteur aberrante

Laproduction de parole fluide et sans effort est possible grâce à desconnexions bien établies entre les régions du cerveau quisoutiennent le traitement auditif, la planification moteur, etl'exécution moteur. Ces connexions deviennent acquises quand unenfant apprend à parler en faisant correspondre les sons qu'il

aentendu dans un modèle, comme celui de sa mère, avec des sonsgénérés par ses propres mouvements de parole. Avec la pratique,les sons de parole de l'enfant commencent à correspondre aux sons deparoles ciblés.D'après un modèle de parole, le cortex auditif, qui héberge lareprésentation auditive des sons de parole, est connecté avec lesaires de planification et d'exécution de la parole¹.Cette connexion est réalisée à travers un flux dorsal que leschercheurs croient beaucoup plus fortement développé dansl'hémisphère gauche. Ils prétendent que le flux dorsalcorrespond anatomiquementau faisceau longitudinal supérieur, un chemin majeur de substanceblanche qui connecte les structures du cerveau localisées dans lesparties antérieures (moteur) et postérieures (sensorielles) ducerveau².Les faisceaux de substance blanche se comportent comme des câblesélectriques, transmettant des impulsions nerveuses d'une partie ducerveau à une autre. Si l'intégrité de ces faisceaux estcompromise, le rapide échange d'information qui doit se produireentre les aires majeures qui soutiennent la parole peut aussi êtrecompromise.

Certainesdonnées de neuro-imagerie soutiennent l'idée que les personnes quibégaient peuvent avoir des connexions aberrantes par rapport auxlocuteurs fluents, principalement dans l'hémisphère gauche quiimplique un faisceau majeur de substance blanche (figure 1). Dans cechemin de substance blanche, le faisceau longitudinal supérieurconnecte les régions du cerveau impliquées dans la planification dela parole dans la région frontale inférieure, avec les régionsauditives impliquées dans le retour des sons de parole, via lecortex moteur, qui est responsable de l'exécution parole-moteur(figure 2). Des études ont rapportées de subtiles diminutions dansl'intégrité de substance blanche dans lefaisceaulongitudinal supérieur gauche, à la fois chez des enfants et desadultes qui bégaient^3-6.

Figure1

Lefaisceau longitudinal supérieur (FLS) dans les hémisphères gaucheet droit. Le FLS est faisceau majeur de substance blanche quiinterconnecte plusieurs régions du cerveau importantes pour laproduction de la parole. Ici, le FLS est montré pour les hémisphèresgauche et droit, en se basant sur 14 individus normalement fluents⁴⁶.Le FLS est plus grand en densité de faisceau de fibres comparé auFLS droit⁴⁷,ce qui souligne son rôle dans le soutien de la fonction du langageet de la parole.

Figure2

Unmodèle simplifié de l'hémisphère gauche montrant la régionfrontale inférieure (planification de la parole), cortex moteur(exécution de la parole), et le faisceau longitudinal supérieur(traitement auditif), qui sont interconnectés via le faisceaulongitudinal supérieur (représenté par des flèches).

D'aprèscertaines études, les locuteurs bègues ont un plus grand volume etune plus grande activité dans le côté droit comparé au cotégauche, peut-être comme réaction aux déficits de connectivité àgauche. Les adultes non-bègues, par contre, ont de plus grandsvolumes de cortex auditif à gauche -plus qu'à droite. De plus, lesadultes bègues avec la plus grande asymétrie vers la droite (droitplus grand qu'à gauche) de volume de cerveau dans une régiond'association auditive ont montré un bégaiement plus sévère etont connu le plus grand bénéfice du retour auditif retardé pendantla production de parole⁷.

Leschercheurs qui ont examiné les schémas d'activité du cerveau chezdes adultes qui bégaient, pendant diverses tâches de production deparole, ont trouvé une hypoactivité dans le cortex auditif et unehyperactivité dans les régions moteurs. Par rapport au groupe decontrôle non-bègue, les locuteurs bègues ont montré une activité augmentée dans l'hémisphère droit dans les régions moteurs^8-10ainsi que dans le cervelet¹¹et une activité diminuée dans les aires auditives. En conjonctionavec une anatomie anormale dans ces régions, et particulièrementdans l'hémisphère gauche, cette hyperactivité à droite peut êtreexpliquée comme une réaction compensatoire au déficit à gauchedans les aires auditives.

Développementdu cerveau chez les enfants qui bégaient

Lesétudes sur des enfants qui bégaient sont critiques. Les corrélatsneuronaux du bégaiement sont difficiles à établir en examinantseulement les adultes, étant donné que les personnes qui bégaientdepuis des décennies peuvent développer

desmécanismes compensatoires qui sont devenus câblés dans le cerveau.Ces effets compensatoires —qu'on trouve moins probablement dans lescerveaux des enfants—peuvent se confondre avec le déficit-noyauassocié au bégaiement. Il s'avère que toutes les études que nousavons vu plus haut impliquaient des participants adultes, cela étantsurtout dû aux défis pratiques que représente le fait de mener desrecherches en neuro-imagerie sur de jeunes enfants.

Cependant,des chercheurs ont conduit des études à grande échelle examinantle développement typique du cerveau chez les enfants. Ces étudesmontrent que les structures soutenant le développement de la paroleet du langage ont un schéma de développement prolongé par rapportà d'autres aires du cerveau (comme la vision)^12-14.Les chercheurs ont découvert que le faisceau longitudinal supérieurcontinue à se développer même au-delà de l'adolescence^15,16.Ainsi, durant le parcours de l'acquisition de la parole, il estpossible que les structures soutenant la production de parole puissese développer différemment chez les enfants qui bégaient, comparéaux enfants qui parlent avec fluence. De plus, le développement deces structures et la connectivité entre eux peut différer chez lesenfants qui se rétablissent du bégaiement comparé à ceux quicontinuent à bégayer à l'âge adulte. Etant donné que, dans ledéveloppement typique du cerveau, ces structures maintiennentsurtout la plasticité à la fin de l'enfance et à l'adolescence, ladécouverte de différences peut aussi avoir des implicationssignificatives pour une thérapie qui résulte en une rémissiondurable du bégaiement.

Différencesanatomiques du cerveau chez les enfants qui bégaient

Dansla seule étude publiée jusqu'à présent sur les basesneuroanatomiques du bégaiement à l'enfance, nous avons comparé desenfants avec bégaiement persistant, des enfants qui se sont remisnaturellement du bégaiement, et des contrôles fluents du même âge,pour différentes mesures de structure du cerveau. Les 21 enfants quiont participé avaient de 8 à 12 ans, et étaient des garçonsdroitiers³.Nous avons examiné à la fois les différences dans l'intégrité dela substance blanche (les fibres qui connectent différentes airesdans le cerveau) et les différences dans le volume de substancegrise (composée de corps de cellules nerveuses et de dendrites, oule traitement de l'information prend place) dans les groupes.

Nousavons trouvé des preuves d'une intégrité de substance blanchediminuée, dans le faisceau longitudinal supérieur sous-jacent lecortex sensorimoteur, chez les enfants bègues, par rapport auxcontrôles du même âge. Une diminution dans l'intégrité desubstance blanche dans cette aire peut signifier que les signauxentre la planification du mouvement, l'exécution et les airessensorielles du cerveau peuvent ne pas être transmis d'une façonsuffisamment rapide pour permettre la production de parole fluente.Cette diminution était commune à ceux qui étaient des bèguespersistants, et ceux qui s'étaient remis du bégaiement. De façonintéressante, le groupe des rétablis a montré un niveauintermédiaire d'intégrité de substance blanche, entre celui du

bégaiementpersistant et des groupes de contrôle. De plus, lesenfants rétablis ont montré des tendances d'augmentationd'intégrité de substance blanche dans la région homologue del'hémisphère droit, la région équivalente dans l'hémisphèredroit qui était le miroir de celle de l'hémisphère gauche dont ona découvert une moindre intégrité chez les enfants bègues. Cesdécouvertes demandent confirmation, avec de plus grands groupes pourdéterminer si les aires du cerveau montrant un développementdistinct chez les enfants rétablis (comme on l'a découvert danscette étude) sont à la base du rétablissement naturel.

Notreétude reproduit les découvertes d'une étude précédente sur desadultes bègues. Cette étude a trouvé que l'intégrité de lasubstance blanche à gauche décroît dans la région du cortexsensorimoteur chez les adultes bègues comparés aux contrôles⁴.La diminution à gauche dans l'intégrité de substance blanchetrouvée chez les adultes -et maintenant chez les enfants- suggèreclairement que cela peut-être une des bases structurellesimportantes pour le bégaiement. Bien que les enfants d'âge scolairequi avaient un bégaiement persistant bégayaient depuis l'âge de 2à 4 ans et étaient susceptibles d'avoir adopté des comportementscompensatoires similaires à ceux des adultes, on ne peut pas direcela pour le groupe d'enfants du même âge qui s'est remis dubégaiement et qui n'a pas bégayé pendant au moins deux annéesavant leur participation à l'étude. Le fait que les deux groupesaient montré les mêmes différences de substance blanche comparésau enfants contrôles suggère que cette différence structurellepeut être associée au risque de développer le bégaiement, sanstenir compte du résultat. De plus, notre étude a rapporté desdifférences significatives dans la substance blanche entre lesenfants avec antécédents de bégaiement (à la fois persistants etrétablis) par rapport aux enfants fluents, dans une aire quicontient des faisceaux corticonucléaires et thalamocorticaux. Cesfaisceaux connectent les régions corticales du cerveau avec lesaires subcorticales et les nerfs crâniens, respectivement, quipeuvent contrôler directement la musculature de la parole. Si cesconnexions sont affectées, alors la coordination de la musculaturede la parole permettant une synchronisation adéquate, l'amplitudeadéquate et la manipulation de la séquence qui est typique deparole fluente, pourraient être aussi affectées.

Lesaugmentations de volume de cerveau d'hémisphère droit rapportéeschez les adultes bègues^17,18n'ont pas été trouvées en examinant le volume de substance grisechez les enfants qui bégaient³.Les enfants qui bégaient ont montré l'assymétrie typique vers lagauche dans le volume de substance grise, surtout dans les cortextemporaux postérieurs (aires d'association auditive). Cela suggèreque l'augmentation de l'hémisphère droit peut se développer avecle bégaiement continu dans l'âge adulte. Peut-être l'augmentationde cortex auditif trouvé chez les enfants avec bégaiementpersistant est le résultat d'un bégaiement dans sa continuitépendant six à neuf ans après l'apparition³.

Enrésumé, les enfants qui bégaient, sans tenir compte du fait qu'ilscontinuent à bégayer ou qu'ils se rétablissent, semblent avoir desdifférences de connectivité du cerveau, comparés à leurscamarades non-bègues. Les différences ont suggéré que lesinteractions opportunes et dynamiques entre les régions sensorielleset corticales moteurs gauche peuvent être affectées chez lesenfants qui bégaient, aboutissant ainsi à une parole non-fluente.Tous les enfants, incluant à la fois les deux groupes bègues, ontmontré le schéma normal assymétrie gauche-plus-grand-que-droit.Cela suggère que le volume accrû à droite, trouvé chez lesadultes qui bégaient, pourrait être le résultat de compensationpour une connectivité aberrante à gauche. Parce que cette étudeétait basée sur un nombre relativement petit d'enfants, et quel'apparition des symptômes du bégaiement était passée depuis plusde deux ans chez les persistants, il est important de répliquer cesdécouvertes sur des groupes plus grands et chez des enfants plusjeunes, plus près de l'apparition du bégaiement. De plus, cetteétude a examiné seulement les garçons qui bégaient; considérantle ratio asymétrique pour le sexe dans le bégaiement (pour chaquefille qui bégaie, il y a cinq à sept garçons qui bégaient) et lefait que la plupart des filles qui bégaient s'en rétablissent, ilserait important d'examiner à la fois des groupes des deux sexesdans des études futures.

Différencesde fonction du cerveau chez les enfants qui bégaient

Ledéveloppement anatomique anormal rapporté chez les enfants quibégaient peut avoir un impact sur la façon dont les régions ducerveau interagissent quand ils produisent la parole. A son tour, unefonction anormale maintenue pourrait mener à encore plus dechangements structurels dans le cerveau. A ce jour, les chercheursont conduit seulement quelques études en examinant les différencesdans la fonction du cerveau chez les jeunes enfants qui bégaient.

Menerdes études de neuroimagerie avec des enfants présente beaucoup dedéfis pratiques. Toute étude qui utilise l'imagerie par résonancemagnétique (IRM) ou imagerie par résonance magnétiquefonctionnelle (IRMf), par exemple, demande une restriction desmouvements de la tête; les enfants doivent rester immobilisés dansun petit espace, sous un bruit fort, pendant le scan. D'autrestechniques, tels que la tomographie par émission de positron (TEP),implique l'injection de substances radioactives, qui sontinappropriées pour utiliser sur des enfants sans justificationclinique.

Reflètantpeut-être ces défis pratiques, des études mesurant la fonction ducerveau chez les enfants qui bégaient ont été jusque là limitéesà l'utilisation de potentiels évoqués, ou des ERPs. Ces étudesimpliquent la mesure de réponses électrophysiologiquesstereotypiques à un stimulus donné (comme la présentation auditived'un son ou d'une voyelle) via un électroencéphalogramme (EEG) ou un magnétoencéphalogramme (MEG). En utilisant des électrodes oudes anneaux très sensibles le long du cuir chevelu, l'EEG

etla MEG peuvent capter les potentiels de champsélectriques et magnétiques, respectivement associés à uneactivité neurale. Les deux méthodes peuvent capturer les réponsesdu cerveau quasiment à leur apparition. Cependant, la résolutionspatiale, qui revient à localiser l'activité du cerveau à unecertaine région, est beaucoup moins fiable que d'autres méthodes deneuroimagerie telle que l'IRMf.

Uneétude ERP, conduite avec des enfants scolarisés qui bégaient, arapporté que les enfants bègues étaient significativement moinsprécis que les contrôles lorsqu'il fallait faire des discernementsde rimes qui requiéraient une répétition phonologique. Les auteursnotaient que les réponses évoquées du cerveau liées aux processuscognitifs précédant cette tâche étaient altérées chez lesenfants qui bégaient, et les réponses atteignaient leur pic plustôt dans l'hémisphère droit que dans le gauche, tandis que lesréponses du cerveau atteignait le maximum plus tôt dans le gaucheque dans le droit chez les contrôles¹⁹.Le même groupe de recherche a conduit une autre étude ERP sur desenfants d'âge préscolaires qui bégaient, et ont trouvé que chezles enfants qui bégaient une onde caractéristique, qui étaittypiquement obtenue chez les enfants normaux en réponse à desstimuli auditifs déviants, faisait défaut. Cela indiquait desmécanismes cognitifs aberrants impliqués dans le traitement destimuli auditif, même chez les enfants bègues les plus jeunes²⁰.

Uneautre étude examinant des enfants d'âge scolaire bègues a utiliséla MEG pour examiner un phénomène bien connu qui illustrel'interaction entre les aires moteur-parole et auditives : lasuppression par vocalisation induite²¹.Lecortex auditif est normalement inhibé pendant la vocalisation, cequi n'est pas le cas quand nous écoutons un enregistrement de lamême vocalisation. D'après les scientifiques, ce phénomènesouligne l'étroite collaboration entre les régions auditives etmoteur du cerveau pour permettre la production normale de parole. Leschercheurs ont mesuré les réponses évoquées à l'écoute d'unson, l'écoute d'une voyelle, et la production d'une voyelle chez desenfants bègues d'âge scolaire. Les enfants n'ont pas montré dedifférences dans leur réponse évoquée à l'écoute simple du son,mais ils ont différé en réponse à la perception et la productionde voyelles. L'amplitude des réponses ne différaient pas, mais lalatence de réponse était retardée dans les deux hémisphères chezles enfants bègues.

Dansune étude publiée plus récemment, l'étendue de la latéralité(dominance cérébrale gauche contre le droit) dans la fonction ducerveau pour des tâches de contrastes phonologiques et prosodiquesétait rapporteé chez des adultes, des enfants d'âge scolaire etdes enfants d'âge préscolaire qui bégaient²².La tâche phonologique impliquait de percevoir des différences dansdes unités distinctes de sons de parole, tandis que les contrastesde prosodie impliquaient de percevoir des différences dansl'intonation. Les auteurs s'attendaient à ce que les sons de parole,comparés aux changements d'intonation, soient mieux dansl'hémisphère gauche comparé au droit, étant donné que le

premiercomporte le traitement linguistique, qui est latéralisé àl'hémisphère gauche chez la vaste majorité des individus. Enutilisant la spectroscopie proche infrarouge, une méthode qui permetl'examen non-invasif de la fonction du cerveau similaire au IRMf etau TEP, mais qui est moins restrictive pour les jeunes participants,les chercheurs ont trouvé que les locuteurs non-bègues du même âgemontraient de façon consistante une plus grande latéralité àgauche qu'à droite pour la réponse du cerveau à l'écoute desstimuli auditif différant dans le phonème contre la prosodie. Parcontraste, pas un seul sujet dans le groupe bègue n'a montré delatéralité vers la gauche pour les contrastes prosodie contrephonème. C'était vrai pour les groupes de tous les âges, y comprisles enfants d'âge préscolaire les plus jeunes. Les chercheurs ontspéculé que à cause des déficiences anatomiques à gauche, à lafois les fonctions linguistiques et prosodiques peuvent selatéraliser à l'hémisphère droit chez les enfants qui bégaient,et, étant donné que ce schéma est maintenu, les enfants peuventafficher des augmentations structurelles à droite, comme il a étérapporté dans des études anatomiques d'adultes qui bégaient^7,17,23.

Lesdonnées actuelles désignent des différences dans la fonction etl'anatomie du cerveau, impliquant à la fois des aires auditives etmoteur du cerveau, même dans les premières périodes du bégaiement.Les différences fonctionnelles du cerveau chez les enfants bègues,lorsqu'elles sont maintenues, pourraient déboucher sur deschangements structurels du cerveau, résultant à leur tour en unelatéralité anormale de l'interaction auditif-moteur pour letraitement de la parole -ce qui a été rapporté pour chez lesadultes bègues. Des études futures, qui suivent à la fois ledéveloppement fonctionnel et structurel du cerveau pendant quel'enfant se développe, sont susceptibles de nous donner des réponsesplus définitives sur un nombre de questions toujours sans réponses,comme de savoir pourquoi certains enfants se rétablissentnaturellement du bégaiement, et pourquoi beaucoup plus de filles quede garçons s'en débarassent.

Implicationspour le traitement

Denos jours, il n'y a pas de remède qui fonctionne pour toutes lespersonnes qui bégaient. Actuellement, une thérapie comportementalepar un professionnel spécialisé (idéalement quelqu'un despécialisé dans la fluence) est l'option la plus viable pourtraiter le bégaiement. Bien que davantage de données soientrequises avant que des applications cliniques puissent être faites,beaucoup d'éléments plaident en faveur de l'intervention précocepour les enfants qui bégaient. Si les parents sont inquiets pour lebégaiement de leur enfant, et que l'enfant a bégayé pendant plusde six mois, l'intervention thérapeutique devrait être envisagée.On a découvert que les régions du cerveau différentes chez lesenfants bègues sont essentiellement celles qui subissent undéveloppement actif et sont plastiques pendant l'enfance, et sontainsi plus susceptibles de réagir à un traitement qui stimule ledéveloppement du cerveau vers des schémas de développementnormaux. Il est probable qu'il y ait une plus grande chance de

rétablissementdurable si la thérapie est délivrée pendant la prime enfanceplutôt que dans l'adolescence. Dans ce dernier cas, lelocuteur bègue peut encore tirer des bénéfices (comme l'a faitGeorge VI), mais il peut avoir besoin d'un contrôle avec efforts desa parole pour obtenir la fluence, et il y a une possibilité derechute.

Descliniciens expérimentés affirment que le traitement à succès desenfants prend souvent moins de temps que nécessaire pour lesadultes, et que la fluence normale est le but pour la plupart desenfants. Pour ces enfants, la rémission peut apparaître soit parcequ'ils adoptent un schéma de développement neuronal compensatoirequi se construit avec succès pour les régions du cerveaudéficientes, soit parce qu'ils sont capables d'adopter un schéma dedéveloppement qui ressemble aux enfants normalement fluents (pour lemoment nous n'avons pas de preuve pour justifier ces affirmations).

Siun enfant continue à bégayer dans l'adolescence et au-delà, lafenêtre de développement dynamique dans les régions de la parolesoutenant la parole fluente peut se fermer; un adulte estprobablement beaucoup plus résistant au changement. Reflétant cetteidée, l'objectif pour la plupart des interventions thérapeutiquesn'est pas la fluence normale, mais plutôt un état dans lequel lebégaiement apparaît avec moins de tension (modification dubégaiement) ou un schéma de parole qui est volitif et consciemmentcontrôlé dû au réapprentissage des composants de la parolefluente, y compris la respiration, la phonation, et l'articulation(façonnage de la fluence). Ces schémas modifiés de parole sontdifférents de la production de parole sans effort et automatique quiest typique des locuteurs normalement fluents. Le traitement chez lesadultes doit aussi se tourner vers les questions psychologiques, quisont moins couramment vus dans le bégaiement de la prime enfance.Les adultes qui bégaient sont susceptibles d'avoir développé uneréaction émotionnelle à leur bégaiement, et beaucoup montrent uncomportement d'évitement dans les situations de parole, qui peutexacerber et perpétuer le bégaiement.

Plusieursgroupes ont étudié les changements dans le cerveau associé avec untraitement du bégaiement (surtout le façonnage de la fluence)pendant l'âge adulte^11,24-26.Certaines des découvertes majeures indiquent que la thérapie mèneà une atténuation de l'hyper-activité à de l'hémisphère droitvu avant la thérapie, ainsi qu'un basculement vers plus d'activitédans les régions de l'hémisphère gauche soutenant laplanification, l'exécution, et le retour auditif de la parole. Uneactivité anormale des noyaux gris centraux a aussi diminué ensuivant la thérapie²⁷.Ces changements du cerveau sont pourtant très differents del'activité cérébrale que nous voyons pendant la parole d'individusfluents, cependant —une indication que, au moins au niveauneuronal, il y a des limites à ce que les adultes qui bégaientpeuvent réaliser à travers la thérapie. Ces découvertessoutiennent d'autant plus l'idée que l'intervention précoce peutêtre importante, puisque la thérapie pendant la prime enfancefournit une opportunité

demodifier ou de normaliser la fonction du cerveau avant que leschangements induits par le bégaiement deviennent câblés, etpeut-être moins réactifs à la thérapie.

Dansle futur, les chercheurs devraient examiner les effets de la thérapiesur les enfants, et déterminer si le rétablissement induit parthérapie pendant l'enfance mène à une fonction et à une structuredu cerveau similaire à celle trouvée chez les enfants qui se sontremis ou n'ont jamais bégayé. Si les changements induits parthérapie ne mènent pas à une structure et une fonction du cerveauqui ressemble à un développement de cerveau normal d'enfant qui n'ajamais bégayé, et si les enfants qui ont autrefois bégayé ontatteint un rétablissement complet sans rechute, cela peut indiquerun dévelopement compensatoire avec succès qui peut être le butd'un traitement comportemental futur, à la fois pour les enfants etles adultes.

Desavancées dans les recherches génétiques peuvent mener à unemeilleure compréhension des bases moléculaires et des cheminsbiologiques associés au bégaiement^28-30et, éventuellement, à un meilleur diagnostic et approches detraitement y compris le traitement pharmacologique* et la thérapiegénique. Il y a des évidences substantielles que des facteursgénétiques contribuent au bégaiement. Le bégaiement montre uneforte aggrégation familiale^33-35,et des études sur des jumeaux ont montré qu'il y aune plus grande concordance pour des jumeaux identiques que pour desjumeaux fraternels^36-38.Bienqu'il soit certain qu'il y aie une contribution génétique forte aubégaiement, le mode de transmission est toujours flou. Plusieursétudes de lien sur tout le génome^39-43ont indiqué seulement des évidences modérées de lien à desrégions, et la réplication des résultats à travers les différentslabos ont été clairsemés. La récente découverte de mutations degènes spécifiques, associés à une dysfonction lysosomale(dysfonction des organites cellulaires qui détruisent les déchetset débris cellulaires), chez des familles de personnes bègues⁴⁴,ont été suggérés comme bases neurochimiques possibles pour lesdéficits de substance blanche⁴⁵,mais les résultats demandent des réplications par des groupesindépendants. Plus de recherches doivent confirmer la relation entreles mutations génétiques, et les schémas de développement ducerveau pertinent au bégaiement.

Nousn'en sommes encore qu'aux premières étapes de la compréhension desbases de cette affection énigmatique de la parole. Avec plusd'avancées dans l'étude des bases neuronales et de la génétiquedu bégaiement, les scientifiques peuvent trouver un marqueurbiologique objectif pour le bégaiement persistant, ainsi que leschangements du cerveau qui mènent à un rétablissement réussi. Cesdéveloppements futurs mèneront à une meilleure évaluationclinique, et nous amèneront plus près de la découverte de ciblesde traitement. En nous rapprochant de la découverte de l'étiologiedu bégaiement, nous serons plus près de la découverte d'un remèdeà long-terme.

Récemment,un test clinique à grande échelle a été conduit sur un médicamentappelé pagoclone pour traiter le bégaiement chez les adultes;³¹plus d'études sont nécéssaires pour établir la fiabilité desrésultats.³²

Soo-EunChang, Ph.D., estprofesseur adjoint au Département de Troubles et Sciences de laCommunication à L'Université du Michigan. Le Dr. Chang a obtenu samaîtrise et sa formation clinique en sciences de la parole et del'audition sciences à l'Université Vanderbilt, et son doctorat àl'Université de l'Illimois à Urbana-Champaign. Elle a ensuitecontinué sa formation comme chercheur au National Institutes ofHealth (NIH), in the Intramural Research Program of the NationalInstitute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Le Dr. Changconduit actuellement une étude longitudinale financée par le NIHsur le développement des enfants qui bégaient. Les objectifs decette recherche sont de découvrir les bases neuronales du bégaiementà la prime enfance, et de trouver des trajectoires cérébrales dedéveloppement caractéristiques aux sexes qui mène aurétablissement par opposition à la persistance. On s'attend à ceque les résultats de l'examen contribuent à découvrir desmarqueurs biologiques pour le bégaiement persistant, et audéveloppement de nouveaux traitements.

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Intégration auditive-moteur dans un endroit différent du cerveau ? (Neef-Sommer)

2011-08-16T19:05:00.003+02:00

J'ai pris connaissance du rapport sur le site de Science Daily. L'étude est datée de 2009, parue en 2010...? Puis chez Cortex en 2011 ?

Voici un lien vers le rapport complet gratuit sur le site de la kasseler-stottertherapie dépêchez-vous, il ne le restera sûrement pas longtemps.

Le titre de l'étude est "Right-shift for non-speech motor processing in adults who stutter"

qu'on pourrait grosso-modo traduire par

"Basculement à droite pour le traitement non-parolier chez les adultes qui bégaient". Sommer et son équipe ont continué leurs études par stimulation magnétique transcrânienne.

En gros, ça dirait que le cerveau adulte bègue a subi une profonde restructuration au niveau du traitement auditif-moteur, et cette espèce de compensation serait localisée dans un endroit différent du cerveau.

Dr Nicole Neef

Voici la traduction du résumé Elsevier :

Dr Martin Sommer

Le Dr. Nicole Neef et Dr. Martin Sommer de l'Université de Goettingen, avec le Dr. Bettina Pollok de l'Université de Dusseldorf, ont étudié les performances d'un groupe d'adultes qui bégaient, ainsi que ceux d'un groupe d'adultes qui ne bégaient pas, sur un exercice de tapement de doigts. Ils ont utilisé la Stimulation Magnétique Transcrânienne (TMS) pour interférer temporairement avec l'activité du cerveau dans le cortex prémoteur dorsolatéral pendant que les participants tapotent leurs doigts en synchronisation avec un métronome. Chez les sujets de contrôles, perturber le cortex prémoteur gauche altère le tapotement des doigts, mais perturber le cortex prémoteur droit n'a aucun effet. Chez les adultes qui bégaient, le schéma était inversé : la précision du tapotement des doigts était affecté par la perturbation de l'hémisphère droit, et non-affectée quand on pertubrait le gauche. Des recherches antérieures ont déjà relié le bégaiement à un flux sanguin cérébral transféré à droite dans les aires moteur et prémoteur pendant la parole. Dans cette nouvelle étude, un basculement de l'intégration audtive-moteur du côté droit du cerveau est apparue même dans une tâche n'impliquant pas directement la parole. Ainsi, dans le cerveau d'adultes qui bégaient, il semble y avoir une profonde réorganisation compensant probablement pour de subtiles perturbations dans d'autres parties du cerveau -les régions frontales inférieures gauches. Ces découvertes apportent un éclairage sur l'étendue de la réorganisation des fonctions du cerveau dans le bégaiement dévelopemental persistant.

La traduction de la conclusion du résumé du rapport lui-même :

Conclusions : Les données présentes indiquent une connectivité fonctionnelle altérée chez les adultes qui bégaient chez qui le cortex premoteur dorsolatéral droit (PMd) semble être important pour le contrôle de mouvements synchronisés hors-parole. De plus, la basculement de latéralité suggère un rôle compensatoire du PMd droit pour réaliser efficacement le tapotement rythmé des doigts.

Caractérisation d'une mutation communément associée au bégaiement persistant : évidence pour une mutation fondatrice (Fedyna, Kang, Drayna, 2010)

2011-07-06T11:18:00.001+02:00

Dans cet article, Kang et Drayna (avec Alison Fedyna) suggèrent preuves à l'appui que la mutation Glu1200Lys, sur le gène GNPTAB, liée directement au bégaiement est vieille d'environ 14 000 ans, et est ce qu'on appelle une mutation fondatrice, c'est-à-dire une mutation transmissible, à une seule paire de bases modifiée, extrêmement vieille, apparue probablement dans une population fondatrice.

Source

Caractérisation d'une mutation communément associée au bégaiement persistant : évidence pour une mutation fondatrice

Alison Fedyna, Dennis Drayna et Changsoo Kang

Le bégaiement est un trouble qui affecte la fluence de la parole. On a montré qu'il avait une haute héritabilité, et il a récemment été relié à des mutations sur le gène GNPTAB. Une telle mutation, Glu1200Lys, a été observée de façon répétée dans des familles sans parentés, et dans des cas individuels. Huit individus non-parentés portant cette mutation ont été analysés dans un effort pour distinguer si cela survient d'une mutation répétée sur le même site, ou si cela représente une mutation fondatrice avec une origine unique. Les résultats ont montré que les 12 chromosomes portant cette mutation partagent tous un haplotype commun dans cette région, indiquant que c'est une mutation fondatrice. Des analyses supplémentaires ont estimé l'âge de cette allèle à environ 572 générations. La construction d'un cladogramme traçant la mutation à travers notre échantillon d'étude soutient aussi l'hypothèse de la mutation fondatrice.

Journal of Human Genetics (2011) 56, 80–82; doi:10.1038/jhg.2010.125; published online 14 October 2010

INTRODUCTION

Le bégaiement est un trouble commun de la fluence de la parole, caractérisé par une fragmentation répétitive du commencement des mots, une prolongation des sons initiaux et de grands vides entre les mots ou les syllabes, qui sont connus comme blocages silencieux1. Il a été montré que le bégaiement est hautement héréditaire. Il a été rapporté s'agréger dans les familles2,3. Approximativement la moitié des personnes bègues ont des antécédents familiaux du trouble4,5, et un lien génétique significatif au bégaiement a été observé sur le chromosome 126. Nous avons montré que les mutations sur le gène GNPTAB (GlcNAc-phosphotransferase; EC 2.7.8.17) à l'intérieur de cette région sont associées à ce trouble 7. Une mutation sur GNPTAB, Glu1200Lys, a été découverte dans un certain nombre de familles Pakistanaises et chez plusieurs individus non-parentés d'origine Sud-Asiatique7. Le but de la présente étude était de caractériser davantage la mutation Glu1200Lys sur GNPTAB. Nous avons d'abord chercher à déterminer si cette mutation représente une mutation fondatrice descendue d'un ancêtre commun, ou une mutation récurrente à la même position. Nous avons aussi chercher à estimer l'âge de la mutation, et à construire un cladogramme traçant la mutation à travers notre population d'étude, dans le but de comprendre davantage l'histoire de cette mutation.

MATERIELS ET METHODES

Huit individus non-parentés, dont on a montré qu'ils sont porteurs d'au moins une copie de la mutation Glu1200Lys sur le gène GNPTAB, ont été examinés dans cette étude. Quatre des huits sujets étaient hétérozygotes pour la mutation, fournissant un total de 12 chromosomes affectés et 4 non-affectés de ces 8 individus. Nous avons génotypé 33 SNPs [Polymorphismes Nucleotidiques Simples, NdT] à travers la région de 650-kb environnant la mutation Glu1200Lys, en séquençant l'ADN génomique. Nous avons aussi génotypé les quatre marqueurs microsatellites les plus proches listés sur le Marshfield Map Marker Database. Quarante-huit individus Pakistanais, pris au hasard, d'un lieu correspondant du Pakistan (¼96 chromosomes) ont été aussi génotypés avec tous les marqueurs pour générer des fréquences d'allèles de contrôle.

Pour identifier les marqueurs additionels informatifs dans cette région, la région de 20-kb environnant immédiatement la mutation 1200Lys a été séquencée à l'achèvement.

Un résultat de ce séquençage a été la découverte de cinq nouveaux SNPs. Les génotypes résultant étaient ensuite analysés avec PHASE (v2.1.1) pour déterminer les haplotypes les plus probables pour chaque individu 8,9.

Les haplotypes résultants (12 chromosomes contenant la mutation et 96 chromosomes de contrôle Pakistanais) ont été analysés avec DMLE+ (version 2.2) pour estimer l'âge approximatif de la mutation Glu1200Lys 10.

Des tests ont été menés en utilisant différents nombres de marqueurs, allant des 33 marqueurs SNP informatifs dans la région, aux 7 marqueurs environnants immédiatement la mutation Glu1200Lys. L'emplacement de la mutation Glu1200Lys à l'intérieur de l'haplotype a été définie comme 0.022 cM [centimorgan, NdT] du premier marqueur dans l'analyse utilisant tous les 33 marqueurs, et comme 0.0039 cM, quand les 7 marqueurs entourant directement la mutation était analysée.

TREEFINDER11 a été utilisé pour générer un arbre phylogénétique illustrant les relations entre les 16 chromosomes de huit individus. Le modèle de substitution de nucléotide J3+I a été utilisé, et une analyse bootstrap *1000 a été conduite pour générer de possibles arbres phylogéniques. Un programme consensus a été mené pour choisir les arbres les plus probables parmi ceux générés. La séquence intégrale de la région de 650-kb que nous avions précédemment évaluée, avec la région que nous avions précédemment évaluée avec SNP, et l'analyse microsatellite étaient utilisées. Ces séquences étaient dérivées de multiples traces de séquençage alignées avec la séquence de référence en utilisant SeqMan, et en incluant l'allèle pertinent à chaque SNP, ou position du microsatellite.

RESULTATS

Huit individus non-parentés portant une ou deux copies de la mutation Glu1200Lys ont été analysés par une combinaison de séquençage et de génotypage dans une région de 650-kb environnant la mutation. Les génotypes résultants ont été ensuite analysés en utilisant PHASE pour déterminer les haplotypes les plus susceptibles d'être portés par chacun de ces 8 individus et 48 individus de contrôle. On a trouvé que les 12 chromosomes contenant la mutation Glu1200Lys partagent un haplotype commun environnant immédiatement cette position (Figure 1 et Table Supplémentaire 1). A son minimum, cet haplotype consiste en une combinaison unique d'allèles au sept SNPs les plus proches de la mutation, et est approximativement de 6.67 kb en longueur. Cet haplotype n'a pas été trouvé sur les 96 chromosomes dans l'échantillon de contrôle.

Parce que ces résultats suggèrent une origine unique de la mutation Glu1200Lys, nous avons cherché à estimer l'âge de cet allèle. Dans notre analyse utilisant DMLE+, l'âge estimé de la mutation Glu1200Lys était de 572 générations (95% d'intervalle de crédibilité: 467–697), ou 14 300 ans, en se basant sur un temps de 25 ans par génération.

12 Nous avons aussi construit un arbre phylogénétique des 16 chromosomes chez les huit individus non-parentés portant la mutation Glu1200Lys en utilisant les génotypes et et la séquence ADN enjambant la région de 650-kb montré sur la figure 1. L'arbre consensus est illustré sur la figure 2. Les chromosomes se séparent en deux branches distinctes, une qui contient les 12 chromosomes portant la mutation, et une autre branche contenant les quatres qui ne la portent pas. Additionnellement, les chromosomes qui portent la mutation tendent à se séparer avec d'autres chromosomes qui contiennent une quantité similaire de l'haplotype partagé. Cela peut être constaté en comparant les Figures 1 et 2.

DISCUSSION

Nos résultats révèlent que tous les chromosomes portant la mutation Glu1200Lys, dans le gène GNPTAB, partagent un haplotype simple, apparemment unique, environnant cette mutation. Cela indique que la mutation Glu1200Lys est une mutation fondatrice, qui est apparue une fois et a été héritée par tous les individus affectés dans notre échantillon. On a trouvé que l'haplotype partagé est aussi court que 6.67 kb en longueur, suggérant que cette mutation peut être relativement vieille. Notre estimation de l'âge de cette mutation soutient cette hypothèse. En utilisant une variété de paramètres, nous avons obtenu un âge estimé de 572 générations, ou 14 300 ans. L' arbre phylogénétique généré d'après les données soutient aussi l'hypothèse de la mutation fondatrice. Les chromosomes avec une plus grande portion de l'haplotype portant la mutation sont regroupés plus près entre eux ensemble, que les chromosomes partageant une quantité moindre. Tous les chromosomes portant la mutation sont séparés sur le cladogramme de ceux montrant ne pas porter la mutation, soutenant davantage la conclusion qu'ils dérivent d'un ancêtre commun.

Figure 1

La mutation Glu1200Lys est environné par un haplotype partagé. Les marqueurs identifieurs sont listés au-dessus de la ligne la plus haute. Les SNPs nouvellement découverts dans cette étude sont ss252444755, ss252444756, ss252444757, ss252444758 et SNP 1, qui n'était pas assigné d'une désignation rs/ss parce qu'il était monomorphique dans notre échantillon de contrôle normal. La barre horizontale bleue illustre la localisation du gène GNPTAB, et la mutation de lysine est montrée par la ligne noire verticale au centre. Les barres horizontales grises indiquent les régions d'haplotype partagé sur chaque chromosome.

Figure 2

Cladogramme de 16 chromosomes de huit individus non-parentés portant la mutation Glu1200Lys. Un total de 16 chromosomes de huit individus sont inclus. Les chromosomes sont marqués du numéro du sujet, suivis par le numéro du chromosome lui-même pour le sujet donné. Les chromosomes portant la mutation sont désignés par un M.

REMERCIEMENTS

Nous remercions M Hashim Raza pour le débat obligeant et T Friedman et K Noben-Trauth pour leurs précieux commentaires sur le manuscrit. Ce travail a été supporté par le financement Z01-000046-10 du NIDCD/National Institutes of Health intramural research

1 Bloodstein, O. & Ratner, N. A Handbook on Stuttering 6th edn (Thomson Delmar Learning, New York, 2008)

2 Kidd, K. K., Heimbuch, R. C. & Records, M. A. Vertical transmission of susceptibility to stuttering with sex-modified expression. Proc. Natl Acad. Sci. USA 78, 606–610 (1981).

3 Yairi, E., Ambrose, N. & Cox, N. Genetics of stuttering: a critical review. J. Speech Hear. Res. 39, 771–784 (1996).

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6 Riaz, N., Steinberg, S., Ahmad, J., Pluzhnikov, A., Riazuddin, S., Cox, N. J. et al. Genomewide significant linkage to stuttering on chromosome 12. Am. J. Hum. Genet. 76, 647–651 (2005).

7 Kang, C., Riazuddin, S., Mundorff, J., Krasnewich, D., Friedman, P., Mullikin, J. C. et al. Mutations in the lysosomal enzyme-targeting pathway and persistent stuttering. N. Engl. J. Med. 362, 677–685 (2010).

8 Stephens, M. & Donnelly, P. A comparison of bayesian methods for haplotype reconstruction from population genotype data. Am. J. Hum. Genet. 73, 1162–1169 (2003).

9 Stephens, M., Smith, N. J. & Donnelly, P. A new statistical method for haplotype reconstruction from population data. Am. J. Hum. Genet. 68, 978–989 (2001).

10 Reeve, J. P. & Rannala, B. DMLE+: Bayesian linkage disequilibrium gene mapping. Bioinformatics 18, 894–895 (2002).

11 Jobb, G., von Haeseler, A. & Strimmer, K. TREEFINDER: a powerful graphical analysis environment for molecular phylogenetics. BMC Evol. Biol. 4, 18 (2004).

12 World Marriage Data 2008.

http://www.un.org/esa/population/publications/WMD2008/WP_WMD_2008/Data.html (2008).

TRADUCTION IMPORTANTE : Le rapport des 3 premières mutations liées au bégaiement identifiées (février 2010)

2011-06-15T22:22:00.006+02:00

Le rapport étant disponible gratuitement en ligne, je vous propose une traduction de
Mutations in the Lysosomal Enzyme-Targeting Pathway and Persistent Stuttering (2010)
par l'équipe de Changsoo Kang et Dennis Drayna.

Il s'agit de l'identification des "3 premiers gènes du bégaiement",
ou plus précisément de leurs mutations, liées au bégaiement,
qui a fait l'évènement l'année dernière.

Cette traduction vient s'ajouter à la courte liste des "incontournables" d'UOSUI.

La seconde moitié de la partie Discussion,
en pages 8 et 9, est passionnante

et largement accessible à tout le monde.

TELECHARGER LE PDF EN CLIQUANT ICI
(version v3 actualisée le 29 décembre 2011)

PDF original

Texte original lisible en ligne

The New England Journal of Medicine - 25 février 2010 vol. 362 no. 8

Mutations dans la voie lysosomale ciblant une enzyme et bégaiement persistant

Changsoo Kang, Ph.D., Sheikh Riazuddin, Ph.D., Jennifer Mundorff, M.A., Donna Krasnewich, M.D., Ph.D., Penelope Friedman, M.D., James C. Mullikin, Ph.D., and Dennis Drayna, Ph.D.

From the National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (C.K., D.D.), the National Human Genome Research Institute (NHGRI) (D.K.), the Clinical Center (P.F.), and the Genome Technology Branch, NHGRI ( J.C.M.), National Institutes of Health — all in Bethesda, MD; the Center of Excellence in Molecular Biology, University of the Punjab, Lahore, Pakistan (S.R.); and Hollins Communications Research Institute, Roanoke, VA ( J.M.). Address reprint requests to Dr. Drayna at 5 Research Ct., Rm. 2B-46, Rockville, MD 20850, or at drayna@nidcd .nih.gov. This article (10.1056/NEJMoa0902630) was published on February 10, 2010, at NEJM .org. N Engl J Med 2010;362:677-85. Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society.

R É S U M É

CONTEXTE

Le bégaiement est un trouble de cause inconnue, caractérisé par des répétitions, des prolongations et des interruptions dans le flux de la parole. Des facteurs génétiques ont été impliqués dans ce trouble, et des études antérieures sur le bégaiement ont identifié un lien avec des marqueurs sur le chromosome 12.

MÉTHODES

Nous avons analysé la région génomique de chromosome 12q23.3 chez des familles Pakistanaises consanguines, dont certains membres avaient un bégaiement non-syndromique, et chez des sujets de contrôle sans liens de parentés du Pakistan et d'Amérique du Nord.

RÉSULTATS

Nous avons identifié une mutation faux-sens dans le gène N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase (GNPTAB) qui encode les sous-unités catalytiques alpha et beta de GlcNAcphosphotransferase (GNPT [EC 2.7.8.15]), qui était associée au bégaiement dans une grande famille Pakistanaise consanguine. Cette mutation est apparue chez les membres affectés d'approximativement 10% des familles Pakistanaises, mais elle est apparue seulement une fois sur les 192 chromosomes des sujets de contrôles Pakistanais non-affectés et non-parentés, et n'a pas été observée sur les 552 chromosomes des sujets de contrôles Nord-américains non-affectés sans parentés. Celle-ci, et trois autres dans GNPTAB sont apparues chez des sujets non-parentés qui bégaient, mais pas chez les sujets de contrôle. Nous avons aussi identifié trois mutations sur le gène GNPTG, qui encode la sous-unité gamma de GNPT, chez des sujets affectés de descendance Asiatique et Européenne, mais pas chez les sujets de contrôle. De plus, nous avons identifié trois mutations sur le gène NAGPA, qui encode pour l'enzyme surnommée "de démasquage", chez d'autres sujets affectés mais pas chez les sujets de contrôle. Ces gènes encodent des enzymes qui génèrent le signal mannose-6-phosphate, qui oriente un groupe divers d'hydrolases vers le lysosome. Des déficits dans ce système sont associés aux mucolipidoses, des troubles rares du stockage lysosomal qui sont plus communément associés à l'os, au tissu connectif, et à des symptômes neurologiques.

CONCLUSIONS

La susceptibilité au bégaiement non-syndromique est associée à des variations dans des gènes gouvernant le métabolisme lysosomal.

Le bégaiement est un trouble commun de la parole qui a été reconnu depuis l'antiquité et affecte toutes les populations et tous les groupes de langage1. Bien que les causes sous-jacentes soient inconnues, des résultats d'études sur des jumeaux2-6, sur des adoptions7,8, et sur des familles9,10 soutiennent un rôle pour une contribution génétique dans l'étiologie de ce trouble. Des études de lien génétique ont fourni des évidences suggestives ou significatives de liens avec plusieurs loci à travers le génome11-14. Sur la base d'une étude impliquant un groupe de familles consanguines au Pakistan12, le lien le plus fort avec un locus était sur le bras long du chromosome 12. Nous avons analysé ce locus sur un groupe de familles Pakistanaises affectées, et sur une série de sujets affectés mais non-parentés du Pakistan, d'Amérique du Nord, et de Grande-Bretagne, ainsi que chez des sujets de contrôle non affectés, non parentés, à la fois du Pakistan et d'Amérique du Nord.

M É T H O D E S

Nous avons analysé des familles qui avaient participé à des études antérieures de lien12 et nous nous sommes concentrés sur la famille la plus grande, désignée PKST72 (Fig.1). En plus de cela, nous avons étudié des cas non-parentés de bégaiement chez 46 sujets Pakistanais (un de chacune des familles précédemment étudiées12) et 77 personnes bègues supplémentaires non-parentées, du Pakistan, ainsi que 270 personnes affectées, non-parentées, des Etats-Unis et d'Angleterre. Ce dernier groupe était recruté par appel public, et les participants potentiels devaient correspondre aux critères suivants de sélection : 8 ans d'âge ou plus ; durée du bégaiement 6 mois ou plus ; preuve d'un antécédent familial de bégaiement ; et parole caractérisée par plus de 4% de disfluences de bégaiement, telles que mesurées par le Stuttering Severity Instrument 3e édition (SSI-3)15, ou par un passage de lecture standard bien caractérisé16. Les répartitions moyennes et globales des scores de disfluences se sont montrées similaires avec l'utilisation de ces deux tests15,16, et la répartition des scores avec l'utilisation de ces deux instruments dans notre population de sujets bègues était aussi similaire (voir Fig.1 dans l'Appendice Supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org). Les jeunes enfants, chez qui le rétablissement du bégaiement est commun, étaient exclus de l'étude ; de même que les sujets ayant rapporté des symptômes neurologiques ou psychiatriques.

L'ascendance des participants Pakistanais et Nord-Américains-Britanniques était déterminée par un auto-rapport (voir l'Appendice Supplémentaire); tous les participants Pakistanais étaient d'origine Asiatique, et les participants Nord-Américains–Britanniques affectés se sont décrits eux-mêmes comme blancs (206 participants), noirs (25), Asiatiques (16), Hispaniques (13), Indiens d'Amérique [Native American, NdT] (1), et autres ou inconnu (9). La moyenne (±SD) d'âge dans notre échantillon de sujets affectés, non-parentés était de 30.7±12.1 ans (pour la répartition d'âge, voir la Fig.2 dans l'Appendice Supplémentaire). Les sujets de contrôle Pakistanais étaient 96 personnes d'âge et de sexe correspondants, avec une parole normale, de la même région du Pakistan. Les sujets de contrôle étaient 276 Nord-Américains bien caractérisés, neurologiquement normaux, qui ont été initialement évalués et validés comme sujets de contrôle dans une large étude sur la maladie de Parkinson (Coriell Institute for Medical Research).

Tous les participants ont fourni par écrit un consentement informé, et l'étude a été approuvée par le conseil de révision institutionnel du National Institutes of Health and the Center of Excellence in Molecular Biology à Lahore, au Pakistan.

L'identification des gènes et les analyses bioinformatiques étaient basées sur le UCSC Genome Browser, assemblée de Mars 2006. L'hybridation génomique comparative17 était réalisée avec l'utilisation du Custom CGH 385K Array (NimbleGen), qui était conçu pour mettre en question 10 paires de mégabases centrées sur la paire de bases 99,197,889 (c'est-à-dire de la paire de bases 94,220,151 à la paire de bases 104,175,626) de la séquence du chromosome 12 sur sept sujets Pakistanais affectés et trois non-affectés. Le séquençage ADN était réalisé sur l'ADN génomique qui était purifié avec l'utilisation de méthodes standards. Les variants génétiques identifiés par séquençage étaient pris en compte pour des analyses plus poussées s'ils correspondaient aux critères suivants : s'ils n'avaient pas été précédemment décrits comme polymorphisme nucléotidique simple commun dans la population mondiale (comme indiqué par le nombre rs); s'ils altéraient un motif de protéine fonctionnel connu ou résultait en une insertion ou délétion d'acides aminés; s'ils altéraient un acide aminé qui est parfaitement conservé chez les mammifères; et s'ils produisaient une altération physique proéminente, tel qu'un changement dans la charge ou la polarité, dans l'acide aminé.

Les alignements de séquence-protéine étaient réalisés avec l'utilisation de MultAlin 5.4.1.18. Les évaluations cliniques incluaient un entretien sur les antécédents médicaux et un examen physique, une inspection squelettique limitée, un examen échocardiographique, des examens

Figure 1. Lignée et Répartition de la mutation du GNPTAB Glu1200Lys dans la Famille PKST72.

Les sujets 77 et 89 (ovales verts) étaient homozygotes pour la mutation mais étaient non-affectés, suggérant une non-pénétrance. Les sujets 65, 69 et 83 (ovales roses) étaient affectés mais différaient des autres sujets affectés en ce qui concerne l'haplotype environnant le gène pour les sous-unités alpha et beta de N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase (GNPTAB). Les doubles lignes indiquent des unions consanguines. Les carrés indiquent les membres masculins de la famille, les cercles les membres féminins, les symboles plein les membres affectés, et les slashes les membres décédés.

d'urine pour les oligosaccharides sécrétées, et de sang pour l'activité hexosaminidase lysosomale, et un examen opthalmologique de pupille dilatée.

R E S U L T A T S

ETUDE DE LIEN ET ÉVALUATION DE GÈNE

Des résultats antérieurs ont fourni une évidence maximale qu'un marqueur sur le gène PAH était lié au bégaiement12. Nous avons séquencé l'intervalle de 300-kb centré sur le gène PAH chez cinq sujets affectés : trois de la famille PKST72 (Fig.1) et un dans chacune des deux autres familles Pakistanaises affectées (Famille PKST51 et Famille PKST54) ; les trois familles ont donné des scores de lien non-paramétriques qui soutenaient le lien sur ce locus (données non montrées). Nous avons aussi séquencé la même région chez trois sujets de contrôles Pakistanais non-parentés. Aucun candidat variant génétique plausible n'a été détecté, donc nous avons recruté davantage de membres de la Famille PKST72, et réalisé des analyses supplémentaires de lien en deux-points dans cette famille, incluant tous les membres génotypés de la famille montrés sur la Figure 1. Ces analyses ont confirmé le lien sur le chromosome 12q mais a résulté en des scores de lien maximaux

plus proximaux, avec un pic au marqueur D12S1607 (Fig.3 dans l'Appendice Supplémentaire). Les résultats ont indiqué que la région allant de D12S101 à D12S1597 (étendue de la paire de base 94,220,151 à la paire de base 104,175,626 dans l'assemblée de Mars 2006 du UCSC Genome Browser) fournissait une preuve de lien pour cette famille. Nous avons entrepris une étude systématique de cette région génomique 10-Mb en utilisant diverses méthodes, incluant des analyses par puces à ADN comparative–génomique-hybridation et de séquençage ADN. Les études par puce à ADN n'ont révélé ni insertions, ni délétions, ni de variants copy-number plus grands que 210 associés au bégaiement dans notre échantillon de test, qui comprenait trois personnes affectées de la Famille PKST72, deux de la Famille PKST54, et deux de la Famille PKST51, en parallèle avec trois sujets Pakistanais non-affectés non-parentés.

A l'intérieur de cette région de 10-Mb se trouvent 87 gènes connus et prévus (UCSC Genome Browser). Le séquençage ADN des exons, frontières exon–intron, régions régulatives en amont, et régions 3′ non traduites de 45 gènes résidant à l'intérieur de la région du lien le plus fort (Fig.3 et Table 2 dans l'Appendice Supplémentaire) a révélé de nombreux variants de codage chez les sujets affectés. La ségrégation de ces variants a d'abord été testée sur la Famille PKST72. Parce que ces gènes résident tous à l'intérieur de la région de lien, la plupart de ces variants était en co-ségrégation avec le bégaiement plus fréquemment qu'on aurait pu s'y attendre par de la chance. Cependant, la plupart de ces variants ont été trouvés à haute fréquence dans la population Pakistanaise non-affectée (>5%) et sont donc probablement des polymorphismes non-pathogènes.

MUTATIONS SUR LE GNPTAB

Le variant montrant le plus haut degré de co-ségrégation avec le bégaiement dans la Famille PKST72 était une mutation (G3598A) qui prédit la substitution d'un résidu de lysine pour un résidu d'acide glutamique à la position 1200 (Glu1200Lys) dans GlcNAc-phosphotransferase (encodé par GNPTAB) (Fig.2). A trois exceptions près, les personnes affectées dans la Famille PKST72 portaient une ou deux copies de ce variant. Une inspection plus poussée des non-porteurs affectés a montré qu'ils portaient des allèles communs sur le marqueur adjacent D12S1607, tandis que les 25 membres affectés des familles portaient une ou deux copies de l'allèle le moins commun de D12S1607 dans cette population (prévalence, 0.03). Cela suggère que les trois membres affectés non-porteurs bégaient pour des raisons non-liées à la variation dans le gène GNPTAB. Deux membres de la Famille PKST72 étaient homozygotes et neuf étaient hétérozygotes pour la mutation mais ne bégayaient pas présentement. Les deux homozygotes étaient des femmes, dont on sait qu'elles ont un ratio relativement élevé de rétablissement pour ce trouble1, et nous émettons l'hypothèse qu'ils représentent des cas de non-pénétrance. Ainsi, le variant G3598A n'affiche pas une ségrégation absolue avec le bégaiement dans la Famille PKST72 sous un mode dominant ou récessif d'héritage ; un modèle génétique additif est plus compatible avec le schéma d'héritage du trait. Le fait que les plus hauts scores de lien étaient obtenus pour le variant GNPTAB G3598A, combiné avec le manque d'autres variants génétiques plausibles à l'intérieur de l'intervalle de lien, a suggéré que ce variant augmente le risque de bégaiement quand il est présent dans une ou deux copies.

Nous avons filtré pour cela, et pour d'autres mutations éventuelles sur GNPTAB chez des personnes Pakistanaises supplémentaires affectées, non-parentées, incluant un membre affecté de chacune des 46 familles analysées dans notre précédente étude de lien12, et chez 96 sujets Pakistanais de contrôle correspondants, non-affectés. Nous avons aussi filtré 270 sujets Américains-Britanniques affectés non-parentés et 276 sujets de contrôle Nord-Américains correspondants. Le séquençage ADN subséquent des 21 exons, les frontières exon–intron, et la région promotrice 5′ en amont du gène GNPTAB dans tous les cas et chez les contrôles ont révélé que le variant Glu1200Lys apparaissait chez les sujets affectés dans trois autres familles Pakisatanaises (PKST5, PKST25, et PKST41) de notre étude de lien antérieure12, chez une personne Nord-Américaine affectée d'ascendance Asiatique Indienne, chez deux sujets Pakistanais affectés non-parentés, et chez un sujet de contrôle Pakistanais. Cette mutation apparaît ainsi être plus commune dans les populations du sous-continent Asiatique. Nous avons identifié trois autres mutations potentielles chez quatre sujets affectés, non-parentés, comme résumé sur la Table 1. Aucun de ces variants n'a été observé sur les 192 chromosomes des sujets de contrôles Pakistanais non-affectés, ni sur les 552 chromosomes des sujets de contrôle Nord-Américains neurologiquement normaux. Les analyses comparatives ont révélé que l'acide aminé sur chacune de ces quatre positions sur GNPTAB est conservé chez tous les vertébrés (Fig.2), soutenant davantage l'avis que ces variants représentent des mutations pathologiques.

Figure 2. Mutations découvertes sur GNPTAB, GNPTG, et NAGPA et alignement de leurs séquences d'acides aminés chez différentes espèces.

Les zones ombrées indiquent les changements d'acides aminés résultant des mutations chez différentes espèces. Sur NAGPA, p.Phe513SerfsX113 dénote une mutation déphasante qui change la phenylalanine 513 en serine et crée un nouveau cadre de lecture qui finit en stop en aval de 113 acides aminés (voir Fig. 4 dans l'Appendice Supplémentaire, disponible avec le texte intégral de cet article à NEJM.org). GNPTAB dénote le gène N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase encodant les sous-unités alpha et beta, GNPTG le gène N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase encodant la sous-unité gamma, et NAGPA le gène N-acetylglucosamine-1-phosphodiester alpha-N-acetylglucosaminidase.

EVALUATION DES GÈNES À L'INTÉRIEUR DU CHEMIN

Nous avons ensuite séquencé les 11 exons, les frontières exon–intron, et la région promotrice 5′ en amont du gène GNPTG, qui encode la sous-unité de recognition de GlcNAc-phosphotransferase19,20, dans tous les cas de sujets et chez tous les sujets de contrôle. Nous avons identifié trois mutations chez quatre personnes affectées, non-parentées (Table 1). Aucun de ces variants n'étaient présent sur un total de 192 chromosomes des sujets de contrôles Pakistanais, ni sur les 552 chromosomes des sujets de contrôles Nord-Américains. La mutation faux-sens observée sur la position acide aminé 74 encode un acide glutamique négativement chargé à la place des petites acides aminés apolaires (alanine et glycine) à cette position chez les mammifères et chez le poulet (Fig.2). La mutation à

* GNPTAB dénote le gène N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase pour les sous-unités alpha et beta, GNPTG le gène N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase pour la sous-unités gamma, et NAGPA le gène N-acetylglucosamine-1-phosphodiester alpha-N-acetylglucosaminidase.

la position 688 encode une valine à la place de la leucine qui apparaît à cette position chez tous les mammifères. La troisième mutation était une duplication 9-bp, encodant une duplication à-l'intérieur-du-cadre des acides aminés 5, 6, et 7.

L'enzyme GlcNAc-phosphotransferase encodée par GNPTAB/G agit dans le cheminement qui génère le signal de ciblage mannose-6-phosphate qui dirige les enzymes vers le lysosome21 (Fig.3). L'étape subséquente dans ce chemin est catalysée par N-acetylglucosamine-1-phosphodiester alpha-Nacetylglucosaminidase (NAGPA, EC 3.1.4.45), aussi connu comme l'enzyme de démasquage (voir la Fig.3 pour une explication). Le séquençage des 10 exons, les frontières exon–intron, et la région promotrice 5′ en amont de NAGPA dans tous les cas et tous les contrôles ont révélé trois différentes mutations chez six personnes affectées non-parentés (cinq hétérozygotes et un homozygote) (Table 1). Aucun de ces variants n'étaient présents sur un total de 192 chromosomes non-affectés Pakistanais et 552 chromosomes non-affectés Nord-Américains. La mutation sur l'acide aminé position 328 encode une cysteine à la place d'une arginine qui est conservée chez tous les mammifères connus, tandis que la mutation à l'acide aminée position 84 encode une glutamine à la place de la histidine normale qui apparaît chez les humains, les chimpanzés, les rats, et les souris (Fig.2). La troisième mutation était une délétion 16-bp qui change l'acide aminé pénultième de la lysine en asparagine et enlève le dernier acide aminé et le codon stop, résultant en un cadre de lecture ouvert étendu qui prédit l'addition de 112 acides aminés à l'extrémité carboxyle de cette protéine (Fig.4 dans l'Appendice Supplémentaire).

En résumé, nous avons observé des mutations dans GNPTAB, GNPTG, et NAGPA dans 25 des 786 chromosomes des cas de sujets non-parentés, comparé avec 4 des 744 chromosomes des sujets contrôle (chisquare = 12.476, 1 df; P = 0.0004) (Table 3c dans l'Appendice Supplémentaire). Des mutations dans GNPTAB et GNPTG ont été associées aux rares troubles hérités de stockage lysosomal, respectivement les mucolipidoses de type II et III21,22 , qui sont caratérisés par des troubles des articulations, du système squelettique, du coeur, du foie, de la rate, des systèmes moteurs et par un retard développemental. Des mutations dans NAGPA n'ont pas été rapportées.

EXAMENS CLINIQUES

Parce que les cas affectés dans notre étude étaient vérifiés sur la base d'avoir un bégaiement non-syndromique, nous avons interrogé et réalisé un examen clinique plus détaillé de trois personnes

Figure 3. Marquage pour transport de l'enzyme lysosomale.

Dans la première étape, GlcNAc-phosphotransferase (dont les sous-unités alpha, beta, et gamma sont encodées par les gènes GNPTAB et GNPTG) catalyse le lien covalent de GlcNAc-1-phosphate de l'uridine diphosphate (UDP) vers l'extrémité résidu de mannose des oligosaccharides N-liés sur les enzymes destinés au lysosome. Dans la seconde étape, NAGPA (N-acetylglucosamine-1-phosphodiester alpha-N-acetylglucosaminidase), aussi connu comme enzyme de démasquage, enlève un groupe GlcNAc, exposant ainsi la mannose-6-phosphate (M6P), qui agit comme le signal ciblant. Les enzymes avec ce signal ciblant sont ensuite dirigées à travers l'appareil de Golgi vers le lysosome.

affectées : deux d'entre eux étaient porteurs hétérozygotes de la mutation Ala455Ser dans GNPTAB, et un d'entre eux était homozygote pour la mutation Arg328Cys dans NAGPA. Ces trois personnes n'avaient pas de signes ou de symptômes typiquement observés dans les mucolipidoses de types II et III21. Aucun des trois sujets n'avaient d'antécédents de retard développemental, et ils avaient 17, 14, et 17 ans d'instruction. D'après examen physique, aucun des trois n'était dysmorphique ni n'avait d'anomalies du squelette, des articulations, des yeux, ni du coeur. Des inspections squelettiques limitées n'ont pas montré d'évidences de dysostoses multiples. Mis à part le bégaiement, qui s'échelonnait de léger à modéré-à-sévère, les résultats neurologiques étaient dans les limites normales. Des niveaux élevés oligosaccharides urinaires, qui sont caractéristiques de certains troubles de stockage lysosomal, n'ont pas été observés. Chez ces trois sujets, les valeurs de plasma betahexosaminidase étaient 29.0, 9.8, et 15.0 U par litre (fourchette normale, de 10.4 à 23.0).

D I S C U S S I O N

Les études génétiques sur le bégaiement sont compliquées par le haut taux de rétablissement spontané dans ce trouble, spécialement parmi les femmes23, et par la probabilité de causes non-génétiques et hétérogènes. Ces facteurs rendent probable le fait que des personnes non-affectées peuvent porter des mutations associées au bégaiement (c'est-à-dire peuvent avoir des mutations non-pénétrantes) et que des personnes affectées peuvent ne pas porter de telles mutations (c'est à dire qu'elles peuvent représenter des phénocopies). De plus, nos découvertes dans la Famille PKST72 sont compatibles avec la possibilité d'un croisement assortatif, dans lequel des croisements préférentiels entre des personnes affectées ou des familles peuvent mener au bégaiement causé par différents allèles mutants à l'intérieur d'une grande famille. Trois découvertes soutiennent un rôle pathogène de ces mutations dans le bégaiement : seule une de ces mutations GNPTAB, GNPTG, et NAGPA était observée chez les sujets de contrôles non-affectés (à savoir, dans un seul chromosome); toutes les mutations apparaissaient à des positions sur lesquelles l'identité de l'acide aminé est conservée dans une large mesure à travers les espèces; et toutes les mutations apparaissaient à l'intérieur d'un chemin métabolique unique bien-défini. Soutenant encore plus un rôle causal de ces mutations dans le bégaiement, est l'observation que, bien que les personnes avec des mucolipidoses de types II et III ont en majeure partie des troubles squelettiques, cardiaques et oculaires, ils ont souvent des déficits de la parole, particulièrement dans la parole expressive24-26. Ces déficits ont été vus comme secondaires au retard développemental qui est typique dans ces troubles, mais le fait que certaines fonctions intellectuelles soient épargnées dans les mucolipidoses de type III25 suggère que les déficits de parole peuvent être primaires plutôt que secondaires dans ce trouble.

Il peut y avoir plusieurs raisons pour lesquelles les mutations que nous avons identifiées sur GNPTAB et GNPTG résultent en un bégaiement plutôt qu'en des mucolipidoses de type II et III. Premièrement, on pense généralement que les mucolipidoses de type II et III sont des troubles récessifs autosomaux, et toutes les personnes affectées non-parentées dans notre échantillon, à deux exceptions près, étaient hétérozygotes et on ne s'attendait pas à ce qu'ils aient un de ces troubles. Une autre possibilité est que toutes sauf une des mutations que nous avons identifié soient faux-sens, au lieu de troncature de protéine ou mutation par délétion, chose typiquement observée dans les mucolipidoses de types II et III, et qui a vraisemblablement un effet plus sévère sur la fonction de la protéine. Aucune de ces mutations que nous avons observée dans GNPTAB et GNPTG n'a été identifiée chez des personnes avec mucolipidose de type II ou de type III27-30.

Aucun trouble humain n'a encore été associé à des mutations dans NAGPA. Cela pourrait être vu comme surprenant, étant donné qu'on prévoit que de telles mutations aient un effet sur beaucoup de différents enzymes lysosomaux. Notre étude suggère qu'une conséquence primaire de la mutation de NAGPA est le bégaiement développemental persistant non-syndromique.

Une raison importante d'examiner le bégaiement est de mieux comprendre les structures neurales et les fonctions à l'intérieur du cerveau qui génèrent la parole humaine, qui sont mal comprises. Les données en ce qui concerne l'expression de ces trois gènes dans le cerveau humain sont limitées. Les données pour le cerveau de la souris sont disponibles pour NAGPA et GNPTG. GNPTG a l'expression la plus localisée dans le cerveau, avec de hauts niveaux d'expression dans l'hippocampe, la formation hippocampale, et le cervelet (d'après le Allen Brain Atlas31). Ces structures sont associées, entre autres choses, à l'émotion et la fonction moteur. L'état émotionnel de la personne peut exercer un fort effet sur la sévérité du bégaiement1. De plus, alors que le bégaiement n'affecte pas la capacité à conceptualiser les mots et les phrases, il affecte les fonctions moteurs requises pour la parole fluente. Ces trois gènes sont largement exprimés dans beaucoup de tissus dans le corps tout au long de la vie, et l'expression à vie de ces gènes est compatible avec la nature persistante du bégaiement chez nos sujets.

Nous avons trouvé les mutations de NAGPA seulement chez des personnes d'origine Européenne, et ces mutations sont apparues chez 6 des 270 sujets Nord-Américains-Birtanniques affectés (2%). Nous avons observé des mutations dans GNPTAB et GNPTG chez 15 des 393 personnes affectées qui étaient d'origine Sud-Asiatique ou Européenne (4%). Le bégaiement persistant affecte approximativement 1% de la population des Etats-Unis, ce qui correspond à environ 3 millions de personnes, et à 60 millions de personnes estimées dans le monde. Bien que nos résutats peuvent expliquer une petite fraction des cas de bégaiement, ces variants de susceptibilité sont probablement présents chez un grand nombre de personnes affectées. Nos découvertes suggèrent aussi que ces manifestations de mutations dans ces gènes ne sont pas limitées au très petit nombre de personnes qui ont des symptômes des mucolipidoses type II ou III. Les manifestations des déficits de ciblage lysosomal peuvent être présentes plutôt chez un groupe plus large de patients couramment rencontrés dans la pratique médicale.

Soutenu par des financements de l'Intramural Research Program of the National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (Z01-000046-09, au Dr. Drayna) et le National Human Genome Research Institute (au Dr. Mullikin).

Aucun conflit d'intérêt potentiel significatif à cet article n'a été rapporté.
Nous remercions la Stuttering Foundation of America, la National Stuttering Association, la British Stammering Association, et les sujets qui ont participé à l'étude pour leur soutien.
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RÉFÉRENCES
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31. Allen Institute for Brain Science Web site. (Accessed January 29, 2010, at http://mouse.brain-map.org/brain/Gnptg.html?ispopup-1.)
Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society.

Différences dans le corps calleux ?

2011-04-14T00:10:00.000+02:00

Merci à Cédric pour le tuyau.

Il faut suivre.

Un rapport daté du 29 ou 30 mars 2011 (et signé entre autres par Soo Eun Chang et Nicoline Ambrose) fait état de différences dans le corps calleux des personnes bègues.

Le corps calleux relie les deux hémisphères, les 4 lobes principaux. Il est essentiel pour la communication interhémisphérique

Si c'est une nouvelle pièce du puzzle, ou faut-il la placer ?

Corpus Callosum Differences associated with Persistent Stuttering in Adults (Différences dans le corps calleux associées au bégaiement persistant chez les adultes)
Lien vers le résumé et l'article payant

Extrait, traduit, en partie du résumé :

"Les résultats ont révélé que le rostrum et l'[anterior midbody] du corps calleux était plus large chez les adultes qui bégaient que chez les adultes normalement fluides. De plus, l'aire globale calleuse était plus large chez les adultes bègues que chez les personnes fluides. La comparaison de groupe de volume de substance blanche a montré des groupes de volume de substance blanche contenant en majeure partie le [rostrum] à travers la portion médiane chez les personnes bègues. Ces résultats reflètent potentiellement des changements anatomiques associés à des différences dans la distribution hémisphérique des traitement du langage qui ont été précédemment rapportés chez les adultes qui bégaient."

Les 3 premiers gènes du bégaiement introduits chez la souris !

2011-02-21T13:50:00.001+01:00

Le premier modèle animal pour étudier le bégaiement a été crée : l'équipe du Dr Drayna a crée des souris génétiquement modifiées pour mimer le bégaiement humain à sa façon.

(Dennis Drayna, Luc de Nil et Ann Smith ont exposé leur travaux au meeting annuel de la AAAS)

(Soit dit en passant, voici les résumés sur le site des interventions de Smith et De Nil:

Smith : "Elle présentera des résultats récents qui montrent que la plannification du langage chez les personnes bègues déstabilise exceptionnellement le contrôle moteur de la parole, une découverte rendue possible par la vision du bégaiement à travers des fenêtres interdisciplinaires."

De Nil : "...l'intervenant discutera de la façon dont un nombre substantiel de découvertes différencient les enfants et les adultes qui bégaient des locuteurs fluents en regard de la morphologie du cerveau autant que les processus moteur et fonctionnel de la parole/langage. Ces résultats aident à élucider les déficits possibles qui contribuent au développement et à la persistance du bégaiement. De façon importante, il est aussi évident que beaucoup de ces modèles répondent à l'intervention thérapeutique, suggérant que certains aspects de ces profils neurologiques sont plastiques et du ressort du traitment comportemental.")

"Les souris ont des communications vocales extrêmement riches mais qui sont assez peu comprises," dit Drayna. "On doit mettre les mutations humaines du bégaiement dans les gènes de la souris et c'est ce que nous avons fait. Nous réalisons actuellement des enregistrements ultrasoniques des souris"

Ils veulent en effet essayer de trouver certaines caractéristiques neurologiques dans les "squeaks" de la souris, pouvant être mis en lien avec les mutations. Mais certains sons sont inaudibles à l'oreille humaine. Les scientifiques sont à l'affût de toute manifestation chez cette souris, qui pourrait avoir un lien.

Dans les articles, Drayna rappelle ce qu'il avait déjà supposé lors de la découverte des 3 gènes, dont les mutations sont aussi connues pour entraîner les mucolipidoses :

"Ce que nous pensons, c'est qu'il y a une classe de neurones dans le cerveau qui sont finement sensibles à ce déficit métabolique qui est produit par ces mutations – ces neurones sont consacrées à la parole. Nous avons fait des examens neurologiques complets chez ces personnes et il n'y a aucun autre déficit chez eux. Notre objectif est de trouver quelles sont ces cellules, à quoi elles sont connectées, quelle est leur fonction normale et pourquoi leur fonction va de travers."

Luc de Nil de l'Université de Toronto dit que les études génétiques sont à une extrémité du spectre lorsqu'il s'agit de comprendre la biologie du bégaiement. En visualisant par imagerie les cerveaux des personnes qui bégaient, il a identifié des zones qui différent en structure, comparés aux non-bègues.

"Les zones ou nous avons trouvé des différences d'activation fonctionnelles semblent être des zones impliquées dans le contrôle moteur de la parole : le cortex frontal, le cortex pré-moteur," dit-il. "Il y a aussi une forte activation au niveau du cervelet. Toutes ces zones du cerveau semblent être hautement activées et sont impliquées dans le contrôle moteur de la parole. Il peut y avoir des zones autour des noyaux gris centraux, plus profondément dans le cerveau." Il a aussi scanné les cerveaux de personnes qui ont seulement commencé à bégayer après une attaque et trouvé des lésions à des endroits similaires.

Il a ajouté : "Une chose curieuse est que, tandis que de beaucoup de zones du cerveau sont hyper-activées, il semblent y avoir une sous-activation des aires auditives dans le cerveau des personnes bègues. Je serais extrêmement surpris si certaines des recheches génétiques n'élucideraient pas en définitive, ne clarifieraient ce que nous trouvons” a-t-il dit au meeting.

De son côté, Drayna a rappelé qu'il reste encore beaucoup de gènes à trouver, pour avoir une meilleure compréhension du problème.

"L'industrie pharmaceutique est très compténte pour trouver un médicament s'ils ont une bonne cible," a dit Drayna. "Un des mes objectifs était de trouver des molécules qui pourraient servir de bonnes cibles pour un développement pharmaceutique. Ce qui est, pour l'instant, quelque peu spéculatif et certainement à plusieurs années de nous."

http://www.metro.co.uk/news/856050-scientists-create-stammering-mice-to-solve-the-kings-speech-problem

http://www.guardian.co.uk/science/2011/feb/20/scientists-create-gm-mice-stuttering

http://www.independent.co.uk/news/science/squeak-defects-in-mice-could-help-treat-human-stutterers-2220653.html

http://www.irishtimes.com/newspaper/ireland/2011/0221/1224290426834.html

http://www.irishexaminer.com/world/health/stuttering-mice-bred-by-scientists-145986.html

http://www.u.tv/News/Scientists-create-GM-mice-with-stutter-to-study-conditions-causes/760f2589-4837-496a-9fed-bbef0fd99dd2

Comment le cerveau répare le bégaiement - 2009 - Kell, Neumann, Giraud

2010-10-28T20:01:00.006+02:00

Une bonne grosse traduction, pour vos longues soirées d'hiver, ça vous dit ? Ca faisait longtemps. "Comment le cerveau répare le bégaiement" par l'équipe allemande de Kell, Neumann, Giraud..etc en 2009. Ce rapport est disponible gratuitement en anglais en ligne ici.

N'ont pas été traduit : les procédures, méthodes, données de résultats...etc. Ont été traduits : l'intro, la discussion, la conclusion.

Choix de traductions : Fluence = Fluidité ; Noyaux grix centraux = ganglions de la base, à quelque chose près ; Substance blanche = matière blanche. 'Normaliser' veut dire régulariser.

Le PDF, ici, clic-droit-enregistrez la cible

Résumé pour les fainéants, si j'ai bien compris (et en vrac) :

- Chez les totalement rétablis ("réparation optimale") sans thérapie ni aucune aide, mobilisation très focalisée autour de la déconnexion gauche (déjà vu chez des enfants -Soo-Eun Chang 2006), sur le cortex orbito-frontal postérieur gauche

- La compensation à droite ne fonctionne pas, peut-être à cause de sa position justement à droite par rapport au reste du réseau du langage à gauche, et aussi parce qu'elle communique mal avec ce réseau à gauche.

- Après une thérapie, re-basculement des hyper-activations à gauche, mais selon eux ça tient plutôt du changement de comportement...

- Les dysfonctionnements des noyaux gris centraux ne seraient que secondaires, conséquents

- Ils suggèrent entre autres que le "cortex auditif se désactive dans l'anticipation de la parole bégayée, pour réduire l'incohérence entre la parole programmée et la parole réelle chez les persistants"

- En conclusion, la caractéristique des totalement rétablis du bégaiement est l'implication du cortex orbitofrontal gauche, périphérique à l'anomalie.
- Les chercheurs suggèrent -de façon un brumeuse- des exercices de ryhtme en-dehors de la parole

Brain – A journal of Neurology (2009)

Comment le cerveau répare le bégaiement

Source

Christian A. Kell,1,2 Katrin Neumann,3 Katharina von Kriegstein,4 Claudia Posenenske,3 Alexander W. von Gudenberg,5 Harald Euler 6 and Anne-Lise Giraud 2,7

1 Brain Imaging Center, Department of Neurology, Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt, Germany ; 2 Département d’Etudes Cognitives, Ecole Normale Superieure, Paris, France ; 3 Department of Phoniatrics and Pedaudiology, Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt, Germany ; 4 Wellcome Department of Imaging Neuroscience, University College London, UK ; 5 Institut der Kasseler Stottertherapie, Bad Emstal, Germany ; 6 Institute of Psychology, University of Kassel, Germany ; 7 INSERM U960, Paris, France

Le bégaiement est un trouble neurodéveloppemental associé à des anomalies structurelles frontales inférieures gauches. Si les enfants se rétablissent souvent, le bégaiement peut aussi disparaître spontanément beaucoup plus tard après des années de disfluence. Ces rares cas de rétablissement sans assistance à l'âge adulte fournissent un modèle de réparation optimale du cerveau, en-dehors des croisées classiques de la plasticité développementale.

Ici, nous examinons ce qui distingue ce type de rétablissement de modes de réparation moins optimales, c'est-à-dire le rétablissement assisté induit par thérapie, et compensation tentée chez les sujets qui sont toujours affectés. Nous montrons que le bégaiement persistant est associé à la mobilisation de régions du cerveau, contralatérales jusqu'aux anomalies structurelles pour la tentative de compensation. Par contraste, le seul point de repère de réparation optimale est l'activation de la BA 47/12 gauche dans le cortex orbitofrontal, adjacent à une région où une anomalie de substance blanche est observée chez les personnes bègues persistants, mais normalisée chez les sujets rétablis. Ces découvertes montrent que la réparation tardive du bégaiement neurodéveloppemental suit les principes de réorganisation contralatérale et periphérique à l'anomalie.

Mots-clés: plasticité; rétablissement; IRM fonctionnelle ; production de parole ; orbitofrontal

Abréviations: AF = anisotropie fractionnelle; PQB= personnes qui bégaient ; PBP = personnes bègues persistant; PBR = personnes bègues rétablies

Introduction

Le bégaiement développemental est un trouble héréditaire (Dworzynski et coll., 2007) affectant environ cinq pour cent des enfants durant la phase d'acquisition de la parole (Bloodstein, 1995). La disfluence se manifeste d'habitude autour de l'âge de trois ans, ce qui suggère une étiologie simple durant le développement du système neural sous-jacent à la production de parole. Pourtant, des groupes distincts de personnes bègues (PQB) émergent, en fonction des développements subséquents des symptômes. Trois enfants bègues sur quatre, davantage les filles que les garçons, se rétablissent sans aide et la probabilité d'un tel rétablissement diminue jusque dans l'adolescence (Yairi et Ambrose, 1999; Howell et coll., 2008). Comme le trouble lui-même, le rétablissement sans aide dans l'enfance est héréditaire (Ambrose et coll., 1993; Dworzynski et coll., 2007) et par conséquent engage plus probablement des mécanismes neuraux robustes et reproductibles. L'échec de rétablissement durant l'enfance produit une fréquence de bégaiement de 1% dans la population adulte avec un ratio homme/femme d'environ 4:1 (Andrews, 1964). Globalement, le cheminement du bégaiement est variable selon les individus, et une anomalie neurodéveloppementale commune provoque vraisemblablement différents processus compensatoires, produisant des résultats variables.

Figure 1 Vue d'ensemble schématique de la production de parole chez des locuteurs fluents et des personnes bègues.

Durant la production de parole, les locuteurs fluents activent le cortex frontal inférieur gauche (vert : planification de la parole et contrôle exécutif de la parole), le cortex temporal supérieur bilatéral (lavande: phonologie, retour auditif) et le cortex moteur articulatoire bilatéral (rose). Les personnes bègues montrent des anomalies structurelles frontales inférieures gauches (la croix) et hyper-activent des régions de l'hémisphère droit incluant l'opercule frontal (1), la jonction temporo-pariétale (2) et le cortex dorso-latéral préfrontal (3) pendant la production de parole. Pour une revue voir Brown et coll. (2005).

Les enfants qui bégaient tendent à montrer des anomalies développementales de l'aire de Broca, par exemple moins de matière grise dans le gyrus frontal inférieur gauche, et une désorganisation de la substance blanche dans l'opercule rolandique gauche au-dessous de la représentation moteur de l'articulation (Chang et coll., 2008). Ces anomalies du cerveau gauche sont toujours visibles chez des adultes bègues persistants (PBP) (Foundas et coll., 2001; Sommer et coll., 2002) habituellement avec une latéralisation fonctionnelle plus faible des processus liés à la parole (Brown et coll., 2005). Par rapport aux contrôles fluents, l'activité neurale chez les adultes persistants durant la production de parole est d'habitude augmentée dans les régions fronto-pariétales droites du cerveau, incluant l'opercule frontal [aire de Brodmann (BA) 47/12], l'insula antérieur, et dans le vermis du cervelet (Fig. 1). Des activations anormales sont aussi détectées dans les noyaux gris centraux (Giraud et coll., 2008).

Des thérapies comportementales de 'modelage de la fluence' (‘fluency shaping’ NdT) (Webster, 1980), qui modifient le tempo de la parole, la prosodie, le rythme, les débuts de discours et les techniques de respiration, réduisent avec succès la sévérité du bégaiement à moins de 1% de syllabes bégayées (Euler and Wolff von Gudenberg, 2000). Les thérapies de fluency-shaping réduisent l'hyper-activation de l'hémisphère droit, normalisent l'activité des noyaux gris centraux et réactivent le cortex de l'hémisphère gauche (De Nil et coll., 2003; Neumann et coll., 2005; Giraud et coll., 2008). Cependant, un résultat thérapeutique stabilisé requiert des exercices répétées et des sessions de renforcement. Une relatéralisation du réseau de la parole est par conséquent d'habitude seulement un processus de réparation transitoire et, globalement, insuffisant.

Un sous-groupe de personnes bègues réussit à se rétablir sans aide même à l'âge adulte (Ingham et coll., 2005). Le rétablissement à l'âge adulte est imprévisible, ne semble pas être héréditaire et n'est pas associé à une stratégie de rétablissement suivie (Finn, 1996; Finn et coll., 2005; Ingham et coll., 2005; Howell et coll., 2008). En explorant les mécanismes neuraux chez ces personnes bègues rétablies (PBR) nous nous attendons à identifier les mécanismes qui sous-tendent la réparation durable du bégaiement. En particulier, une comparaison de l'activité neurale induite par la thérapie comportementale avec le profil de réorganisation des PBR sans aide devrait élucider les limites de la gestion actuelle du bégaiement et identifier des cibles potentielles pour des thérapies comportementales et/ou pharmaceutiques futures.

Nous avons comparé la morphologie du cerveau (matières grise et blanche) et les activations durant la production de parole fluente chez les persistants (avant et après une thérapie fluency-shaping), chez les rétablis PBR, et chez des sujets de contrôles en utilisant l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Nous avons dissocié la pathogenèse liée aux anomalies des effets de compensation en reliant la magnitude de l'anomalie neurale à un degré individuel de symptôme (sévérité du bégaiement autonome). Nous avons suivi le raisonnement que lorsqu'une anomalie apparaît plus proéminente chez les personnes bègues moins symptômatiques, elle signale un effet de compensation résultant en l'atténuation du bégaiement. Par contraste, quand une anomalie est plus prononcée chez les sujets bègues plus affectés, cela indique une dysfonction première liée à l'origine du bégaiement. L'implication d'une région donnée dans la pathophysiologie originale est davantage confirmée si une corrélation positive de l'activité neurale avec la sévérité du bégaiement est abolie par la thérapie. Ce paradigme nous permet d'identifier les mécanismes associés avec une compensation optimale pour éventuellement mobiliser de tels mécanismes dans les thérapies futures.

Discussion

Un comportement égal durant le scan et une corrélation avec la sévérité du bégaiement autonome a permis la classification des résultats comme anomalies liées à la pathologie (côté gauche), tentative de compensation contralatérale, relatéralisation induite par thérapie, et réparation optimale du cerveau par la région frontale inférieure gauche elle-même (résumé dans la figure 5).

Anomalies latéralisées à gauche et origine du trouble

La réduction de matière grise corticale observée dans le gyrus frontal inférieur gauche chez toutes les personnes bègues co-variait positivement avec la sévérité du bégaiement, et était indépendante de la rémission, c'est-à-dire une compensation efficace, suggérant que la région est étroitement liée à l'origine du trouble. Ce gyrus se développe anormalement chez les enfants qui bégaient (Chang et coll., 2008). Chez les contrôles, il met à jour les plans d'action comme une fonction du contexte sensoriel immédiat (Koechlin et coll., 2003), une fonction hautement utile à l'intégration du feedback sensoriel dans le programme moteur de la parole, qu'on pense être altéré dans le bégaiement (Max et coll., 2004). Le retour auditif de notre propre expression contrôle le flux rythmique de l'articulation, et les disfluences peuvent être induites ou corrigées par une manipulation du feedback auditif temporel (Lee, 1951; Lotzmann, 1961; Van Borsel et coll., 2003b).

Des valeurs AF augmentées relatives à des segments frontaux inférieurs de faisceaux de fibres des contrôles connectant les régions temporale gauche, pariétales, et insulaire avec le lobe frontal ont précédemment été rapportées (Watkins et coll., 2008). Comme dans le syndrôme de Williams (Hoeft et coll., 2007), elles peuvent reflèter un branchement focalisé de fibres apparaissant comme une ‘hyperconnectivité’, qui prend son origine dans un échec à éliminer les synapses rudimentaires pendant le développement (Neil et coll., 1998; Huang et coll., 2008), et résultant finalement en une transmission d'information hors de propos (Catani and fytche, 2005; Catani, 2007). Ces découvertes confirment ainsi que la connectivité entre le cortex frontal inférieur et son homologue contralatéral et les aires postérieures, telles que le cortex moteur articulatoire gauche, est altérée chez les personnes au bégaiement persistant (Salmelin et coll., 2000).

En résumé, des changements structurels chez les PBPersistants qui sont proéminents dans la région frontale inférieure gauche et dessous la représentation moteur gauche de l'articulation (Fig. 5) (Sommer et coll., 2002; Chang et coll., 2008; Watkins et coll., 2008) sont plus que probablement lié à la pathologie du bégaiement. Le site orbitofrontal postérieur apparaît comme clé dans le processus de rétablissement.

Le striatum bilatéral, le planum polare, l'insula antérieur gauche et l'opercule rolandique gauche étaient plus actifs chez ces sujets avec les symptômes les plus prononcés dans la partie IRMfonctionnelle de l'étude, et sont ainsi aussi vraisemblablement impliqués dans la pathophysiologie du bégaiement (Fig. 5). L'opercule rolandique gauche, juste au-dessus de l'aire ou l'intégrité de la substance blanche est réduite, représente les commandes moteur de la parole. Nous supposons que la substance blanche défectueuse a résulté en une hyperactivité du cortex correspondant, une dysfonction qui n'était pas compensée localement par la thérapie.

L'hyperactivité du cortex moteur articulatoire gauche pourrait aussi être interprétée comme une conséquence directe de sa disconnexion fonctionnelle et montre du doigt un trait caractéristique du bégaiement développemental.

Les noyaux gris centraux sont souvent suggérés comme étant impliqués dans la pathogénèse du bégaiement parce que le bégaiement partage des caractéristiques cliniques avec des troubles classiques des noyaux gris centraux (par ex. Les mouvements involontaires, amélioration des symptômes avec balisage externe temporel ou avec une médication antidopaminergique) (Bloodstein, 1995; Alm, 2004; Maguire et coll., 2004). Comme on n'a trouvé aucune anomalie structurelle dans les noyaux gris centraux, un fonctionnement anormal des noyaux gris centraux (Wu et coll., 1997; Giraud et coll., 2008) indique probablement une réponse à un défaut structurel distant (c'est-à-dire la région frontale inférieur gauche).

Des programmes moteurs articulatoires altérés (Salmelin et coll., 2000; Max et coll., 2004) pourraient facilement se traduire en une hyperactivité dans les noyaux gris centraux via les boucles cortico-striatales (Alexander and Crutcher, 1990; Grillner et coll., 2005).

Une réponse primaire à la dysfonction était aussi trouvée dans le planum polare et l'insula antérieur gauche. Ces régions sont critiques pour le traitement de mesure (Liegeois-Chauvel et coll., 1998; Vuust et coll., 2006) et participent ainsi à l'integration du feedback auditif dans les programmes moteurs (Hashimoto and Sakai, 2003; Christoffels et coll., 2007). Leur profil d'activité chez les personnes avec bégaiement persistant désignent directement une intégration sensorimoteur altérée (Max et coll., 2004) appelant des changements adaptatifs compensatoires.

Tentative de compensation spontanée par le cerveau droit

Avant la thérapie, les changements compensatoires adaptatifs étaient localisés aux régions du cerveau contralatérales aux anomalies structurelles (Fig. 5). Ces hyper-activations de l'hémisphère droit pendant la parole étaient inversement correlées à la sévérité du bégaiement, et de ce fait ne sont pas inadaptés. Nous classifions ce profil neural comme une compensation "‘essayée’, puisque leur mobilisation ne mène pas au rétablissement. La délatéralisation n'est pas restreinte au réseau de parole, parce que de même différents aspects non-moteurs du langage sont plus fortement représentés à droite (Ingham et coll., 2000; Preibisch et coll., 2003a; Biermann-Ruben et coll., 2005). Cette délatéralisation est indépendante de la préférence manuelle puisque nous avons étudié des sujets gauchers et droitiers.

La thérapie a supprimé les hyper-activations dans les régions droites préfrontales latérales et pariétales, ce qui suggère que la compensation essayée (mais pas les résultats de thérapie) implique un contrôle attentionnel et exécutif (Fox et coll., 2006).

Une corrélation inverse avec la sévérité du bégaiement a été aussi observée dans le cortex orbitofrontal postérieur droit (BA 47/12), qui est critique dans le contrôle comportemental (O’Doherty et coll., 2003) et participe sérieusement à la compensation pour le bégaiement (Preibisch et coll., 2003a).

Tous les groupes de personnes bègues sous-activaient plus de régions médianes du cortex orbitofrontal bilatéral (région 13). Alors que BA 47/12 intègre l'information auditive dans la circuiterie orbitofrontale, l'information somatosensorielle atteint le cortex orbitofrontal plus moyennement dans la région 13 (Kringelbach, 2005). Nous proposons ainsi que le cortex orbitofrontal exerce un contrôle différentiel de l'intégration du feedback somatosensoriel (réprimé) et auditif (augmenté) lors de la génération de parole. Nous avons observé une dissociation similaire dans le cervelet, ou l'intégration moteur-auditif dans le vermis était augmentée tandis que les hémisphères cérébelleux étaient relativement réprimés (Penhune et coll., 1998; Schulz et coll., 2005).

L'effet compensatoire de l'intégration du feedback auditif dans le programme moteur se manifeste aussi dans l'activation du cortex auditif. Quand ils parlent avec fluence, les personnes avec bégaiement persistant semblent capables d'incorporer des éléments du feedback auditif, que nous voyons comme activité augmentée du cortex auditif durant le scan. Dans des études antérieures, la désactivation du cortex auditif était proportionnel à la sévérité de la disfluence (Fox et coll., 1996; Braun et coll., 1997; Fox et coll., 2000; Stager et coll., 2003 Van Borsel et coll., 2003a), ce qui implique vraisemblablement que le cortex auditif se désactive dans l'anticipation de la parole bégayée pour réduire l'incohérence entre la parole programmée et la parole réelle chez les PBPersistants (Eliades and Wang, 2008). Parce que l'activation orbitofrontale droite, auditive et cérébelleuse n'est pas modulée par le rétablissement, assisté ou non, cet ensemble ventral de régions constitue le système coeur de la réparation du bégaiement qui est mobilisé pour améliorer la fluence (Fig. 5).

Normalisation de l'activité périsylvienne après la rémission assistée du bégaiement

Les thérapies induisant la fluence sont classiquement associées à un basculement des hyper-activations vers l'hémisphère gauche (De Nil et coll., 2003; Neumann et coll., 2005), qui pourrait en fait reflèter seulement un changement dans le comportement. Ici, des comportements égalisés pendant le scan avant et après la thérapie nous ont permis de relier les effets de la thérapie à des changements adaptatifs plutôt qu'à de simples changements dans la manière de parler. Nous avons observé que la thérapie a réduit l'essai de compensation par les régions dorsales du cerveau et relatéralisé le système de production de parole, excepté pour le système-coeur ventral de compensation (Fig. 5).

Nous nous étions aussi attendu à une normalisation des anomalies fonctionnelles liés à la pathologie. C'était le cas pour les noyaux gris centraux bilatéraux, le planum polare, et l'insula antérieur gauche, mais pas pour l'opercule rolandique gauche au-dessus de la zone de cohérence fibreuse réduite (Fig. 5). Cela indique que la thérapie normalise largement la fonction de ces régions périsylviennes impliquées dans la fusion du feedback auditif et les programmes moteurs (Hashimoto and Sakai, 2003; Christoffels et coll., 2007). La thérapie exploite probablement ce processus d'intégration en imposant un compteur dans la production de parole et en automatisant cette stratégie.

La BA 47/12 droite était la seule région montrant une corrélation inverse avec la sévérité du bégaiement avant et après la thérapie, ce qui confirme sa fonction compensatoire, mais qui soulève aussi la question de savoir pourquoi ce recrutement ne fournit pas un rétablissement durable.

D'après les données anatomiques et fonctionnelles chez les macaques et les humains (Petrides and Pandya, 2002), la zone BA 47/12 exerce un contrôle topdown [du haut vers le bas, NdT] sur les régions susmentionnées impliquées dans l'intégration feedback auditif/programme moteur. Comme le reste du réseau hyperactivé dans l'hémisphère droit, le contrôle de l'intégration du feedback par la BA 47/12 est imparfait. Cela est vraisemblablement dû à sa position contralatérale par rapport au reste du réseau du langage et à sa plus faible spécialisation pour le langage (Wildgruber et coll., 2006). Le coût d'une interférence [cross-talk] interhémisphérique (Ringo et coll., 1994), étant donné que la pathologie de substance blanche est détectée dans les fibres commissurales, pourrait empêcher un engagement total de la zone BA 47/12 dans le contrôle de la parole.

Rémission non-assistée durable par contrôle orbitofrontal postérieur gauche

Alors que les adultes rétablis conservent une anomalie permanente de matière grise dans le gyrus frontal inférieur, ils ne montrent pas d'anomalie de substance blanche significative. En fait, les PBR ont des valeurs d'AF intermédiaires entre les contrôles fluents et les persistants, comme les enfants rétablis, indiquant une normalisation des changements de la substance blanche associé au bégaiement dans le processus de rétablissement (Fig. 5) (Chang et coll., 2008). Les anomalies de substance blanche chez les enfants, cependant, n'ont pas été trouvées au même endroit que chez les adultes persistants. Parce qu'une limite de cette étude est la dépendance aux auto-rapports et aux enregistrements médicaux pour le diagnostic de l'ancien bégaiement chez les rétablis, ces différences pourraient être influencées par un biais de recrutement possible. Plus probablement, des changements de substance blanche pourraient apparaître pendant le développement. Idéalement, des études prospectives longitudinales sur un large échantillon de personnes bègues permettrait d'avoir une documentation sur les changements en cours de rétablissement. Une telle normalisation de la connectivité anatomique est documentée et résulte vraisemblablement de changements plastiques du cortex dans le voisinage de l'anomalie de substance blanche (Johansen-Berg, 2007). En conséquence, la seule activation significative du cerveau pendant la lecture ouverte chez les rétablis par rapport aux persistants a été trouvé dans le cortex orbitofrontal gauche adjacent à la pathologie de substance blanche des persistants (Fig. 5). La mobilisation de la zone BA 47/12 gauche est bénéfique parce qu'elle est localisée dans l'hémisphère spécialisée et peut ainsi plus efficacement contrôler l'intégration du feedback sensorimoteur pour induire la fluence de la parole que son homologue droit.

De façon intéressante, la spécialisation BA 47/12 gauche pour le contrôle exécutif de l'intégration du feedback sensorimoteur n'est pas limitée au rythme de la parole: la zone BA 47/12 bilatérale orbitofrontale était spécifiquement engagée par une tâche d'intégration sensorimoteur qui nécessitait la maintenance d'un rythme musical en présence d'un compteur. Lorsque le compteur était efficacement intégré avec la mesure principale, cette activation se latéralisait dans la BA 47/12 gauche (Vuust et coll., 2006). A l'intérieur de ce cadre de travail, les perturbations moteurs rythmiques additionnelles chez les persistants (mais pas chez les rétablis !) pendant des tâches moteurs complexes non-verbales (Forster and Webster, 2001) pourraient être vus comme une conséquence d'un défaut d'intégration sensorimoteur général reposant sur une défaillance à recruter la zone BA 47/12 gauche, qui pourrait soit être structurelle (une anomalie trop sérieuse de substance blanche) ou fortuite (limitation par une plasticité délétère préablable). Cette question pourrait être résolue dans le futur en étudiant si, entraîner non seulement la parole, mais aussi le rythme en dehors de la parole [nonspeech] peut efficacement produire des effets thérapeutiques à plus long terme chez les personnes avec bégaiement persistant que les thérapies conventionnelles, et si l'efficacité de la thérapie est inversement proportionnelle à l'étendue des anomalies structurelles.

Conclusion

Le bégaiement développemental est associé à des anomalies structurelles de la région frontale inférieure gauche et à un dysfonctionnement secondaire des noyaux gris centraux. La tentative de compensation implique l'hémisphère contralatéral (droit), qui pourtant ne fournit pas un soulagement suffisant du symptôme, cela étant probablement dû à l'insuffisante spécialisation du cerveau droit pour les tâches linguistiques et/ou à des questions de synchronisation de la connectivité à longue-portée. Restaurer un réseau dominant à gauche pour la production de la parole et réduire l'implication des régions dorsales du cerveau est un résultat efficace pour les thérapies induisant la fluence, mais insuffisant puisqu'il ne fournit pas des effets à long-terme. Par contraste, le rétablissement sans aucune aide est étayée par l'engagement du cortex orbito-frontal postérieur gauche à proximité d'une anomalie de substance blanche. Que cette anomalie soit manifeste lorsque le bégaiement persiste, mais pas après le rétablissement, suggère que la connectivité anatomique peut se normaliser en cours de rétablissement. De la même façon que le rétablissement de lésions aigües au cerveau, où des profils de compensation similaires, bien que moins efficaces, sont rapportés, la réparation du bégaiement par le cerveau montre que la compensation optimale suit une plasticité périphérique très focalisée.

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Figure 2 à 5 :

Figure 2 Différences morphologiques et fonctionnelles entre personnes bègues et contrôles.

(A) Différences de matière grise: un décroissement unique significatif dans la matière grise chez les personnes bègues a été trouvée dans la portion supérieure du gyrus frontal inférieur gauche (PS5 contrôles, P50.05, corrigé). Le volume de matière grise (y-axis) co-variait négativement avec la sévérité du bégaiement (% syllabes bégayées, x-axis). (B) Différences dans la substance blanche : les persistants montraient des plus hautes valeurs d'AF par rapport aux contrôles dans la matière blanche sous-jacent le sulcus intrapariétal gauche, insula antérieur/gyrus frontal inférieur et le cortex orbitofrontal. Remarquez l'implication de fibres commissurales et des faisceaux connectant le gyrus frontal inférieur gauche avec les parties postérieures du cerveau juste en-dessous de l'insula antérieur. (C) Des différences dans l'activation du cerveau pendant la production de parole ; les résultats du groupe de comparaison de second niveau du contraste (lecture silencieuse contre lecture ouverte) entre les persistants pre-thérapeutiques (pre, jaune), persistants post-thérapeutique (post, bleu), et rétablis (rec, rouge) comparé aux contrôles sont projetés sur un gabarit de cerveau d'un sujet unique à un seuil de P50.005, non-corrigé, à des fins illustratives seulement. Les persistants activaient les régions fronto-pariétales droites seulement avant la thérapie. L'activité chez les rétablis diffère seulement légèrement de ceux des contrôles fluents (pour détails voir le texte et la Table 1).

Figure 3 Analyses ROI du cortex orbitofrontal operculaire.

Apposition des activations à l'intérieur des ROIs recouvrant la portion orbitofrontale de BA 47/12 sur des sections coronales (y = 14 and 16) à travers un gabarit de cerveau révèle seulement l'activation du côté droit chez les persistants à la fois avant (jaune) et après (bleu) thérapie, tandis que les rétablis activent la zone BA 47/12 bilatéralement (rouge). Le pourcentage de changement de signal (y-axis) dans la zone BA 47/12 orbitofrontale gauche est tracée pour les différents groupes, soulignant que les contrôles (vert) et les persistants (jaune et bleu) n'activent pas la BA 47/12 gauche plus fortement pour une lecture ouverte que pour une lecture silencieuse. La zone gauche BA47/12 est la seule région qui dissociait les rétablis de persistants, comme illustrés sur une coupe d'un gabarit de cerveau.

Figure 4 Représentation schématique des résultats des analyses de correlation.

Le schéma du haut dépeint les régions sous-corticales correlées avec la sévérité du bégaiement avant la thérapie, le schéma du milieu l'hémisphère gauche, et le schéma du bas les régions corticales de l'hémisphère droit qui sont correlées avec la sévérité du bégaiement. Des estimations de contrastes pré-thérapeutiques (y-axis) sont tracées contre la sévérité du bégaiement évaluée avant la thérapie (x-axis) en jaune, les estimations post-thérapeutiques en bleu, respectivement. Le même code de couleur est utilisé pour la représentation schématique, ou les cercles indiquent une corrélation positive avec la sévérité du bégaiement, les carrés indiquent une corrélation négative. Des changements significatifs induits par la thérapie dans la corrélation de l'activation du cerveau avec la sévérité du bégaiement sont marquées par un astérisque. L'activité dans le striatum bilatéral, le planum polare et l'insula antérieur gauche co-variait positivement avec la sévérité du bégaiement seulement avant la thérapie, tandis que l'activité de l'opercule rolandique gauche montrait une correlation positive à la fois avant et après la thérapie. Une corrélation négative a été trouvée seulement avant la thérapie dans le cortex préfrontal dorsolatéral et les gyrus angulaires. La zone BA 47/12 droite co-variait négativement avec la sévérité du bégaiement à la fois avant et après la thérapie.

Figure 5 Résumé schématique des principales découvertes.

Les corrélats structurels et fonctionnels de pathologie (gris), essai de compensation (schémas du haut), assistée (schémas du milieu) et rétablissement sans aide (schémas du bas) sont projetés sur les convexités des hémisphères cérébraux. Des activations fonctionnelles liées à la génération des symptômes sont trouvées dans l'insula antérieure gauche (1), le cortex moteur articulatoire (2), et le planum polare (3) près des anomalies anatomiques (croix grises). Le recrutement de systèmes dorsaux de l'hémisphère droit (4) et orbitofrontal BA 47/12 (5) réduit en partie la sévérité des symptômes (essai de compensation). La thérapie restreint l'hyper-activation au réseau ventral y compris la zone BA 47/12 gauche (5) et le cortex auditif bilatéral (6), et normalise presque la fonction périsylviennes. Un rétablissement non-assisté implique la zone BA 47/12 gauche (7) et est associé à moins d'anomalies structurelles frontales inférieures gauches.

Changsoo Kang, à la recherche des gènes du bégaiement (R.Latham, NIDCD, 2010)

2010-09-02T23:53:00.008+02:00

Venu de Corée du Sud, Le Dr Changsoo Kang est le chercheur de l'équipe du D.Drayna, qui a fait le rapprochement avec la mucolipidose. On découvre ici qu'il voulu abandonner, devant la difficulté et l'ampleur de la tâche. Ce récit nous place de son point de vue, mais nous fait comprendre à quel point cette découverte fût difficile.

Le long chemin jusqu'à la découverte: Des gènes du bégaiement se dévoilent aux endroits les plus inattendus

par Robin Latham - Newsletter de printemps 2010. Texte original

Le Dr Changsoo Kang, collègue invité au Laboratoire de Génétique Moléculaire du NIDCD, a un souvenir très vif de ce jour-là. Assis dans une classe étudiante d'Introduction aux Sciences Biomédicales en Corée du Sud, on lui a demandé quel rôle joue les gènes chez les humains.

“J'ai dit que les gènes sont impliqués dans des fonctions qui ont quelque chose à voir avec la pensée et la parole, et on m'a dit que j'avais tort.”

Plus de 17 ans plus tard, le Dr. Kang et un groupe international de chercheurs menés par le Dr Dennis Drayna, ont montré que les gènes jouent effectivement un rôle, au moins dans la parole, avec la découverte de gènes associés au bégaiement. Le bégaiement est un trouble de la communication qui affecte plus de 3 millions de gens en Amérique, et 60 autres millions dans le monde. Leur découverte est en train de commencer à repousser la brume de mystère qui entoure le bégaiement et à tracer de nouvelles voies pour le traitement.

La façon dont cette découverte a été faite est une histoire d'ingéniosité, de persévérance, et de capacité à reconnaître ce que l'on recherche aux endroits inattendus.

L'histoire commence au Pakistan avec un groupe de familles touchées par un taux élevé de bégaiement. Les scientifiques ont toujours suspecté un composant génétique au bégaiement parce qu'il tend à se retrouver dans une même famille, mais trouver les bonnes familles à étudier, et en trouver suffisamment, est un défi. Il se trouve que le Pakistan est un très bon endroit pour étudier les maladies génétiques.

“Il y a un fort taux d'inter-mariage à l'intérieur des familles étendues, souvent les cousins se marient entre eux, cela se passe ainsi depuis des siècles,” dit le Dr. Drayna, chef de section aux Systems Biology of Communication Disorders au Laboratoire de Génétique Moléculaire au NIDCD. Par conséquent, cela restreint le pool génétique et rend les mutations plus faciles à trouver en utilisant les études de lien génétique, qui sont les principaux outils génétiques que les scientifiques ont pour localiser les emplacements des gènes.

Le Dr. Drayna avait déjà fait des études de lien avec le groupe Pakistanais et avait mis en évidence une région candidate prometteuse sur le chromosome 12, qui était susceptible de porter un gène mutant, mais des avancées supplémentaires se sont avérées difficiles.

"Il y a une raison pour cela", dit le Dr. Kang, qui a hérité des études de lien quand il est venu au NIDCD travailler dans le laboratoire du Dr. Drayna. “Certaines personnes se remettent naturellement du bégaiement en grandissant, donc il est difficile de dire qui est affecté et qui ne l'est pas. Trouver un gène pour le bégaiement est difficile parce qu'il n'y a pas de correspondance précise génotype-phénotype.” Pour un scientifique, cela signifie qu'il n'y a pas de résultat conséquent et prédictible entre la mutation du gène et son trait ou symptôme. Cela signifie aussi aussi qu'établir la relation en vis-à-vis du gène avec le trait est beaucoup plus difficile à prouver.

C'est à ce point que le Dr. Kang et le Dr. Drayna ont commencé. Ils ont impliqué davantage de familles Pakistanaises, et des personnes qui bégayaient en plus, sans aucune relation familiale, en Grande-Bretagne et aux Etats-Unis, et ont rassemblé leur ADN et de ceux d'un groupe de contrôles dans les mêmes populations. Les contrôles étaient des personnes qui n'avaient aucun antécédent de problème de bégaiement dans leur famille. De retour au laboratoire, le Dr. Kang a commencé le séquençage. Il s'est avéré que la région d'intérêt sur le chromosome 12 contenait 87 gènes, ce qui signifie 87 gènes devant être séquencés et analysés pour voir si quelque chose apparaissait.

Quarante-cinq gènes et trois ans plus tard, le Dr. Kang s'est senti comme s'il travaillait sur un projet qui n'allait nulle part. “J'étais fatigué et frustré, je voulais abandonner et rentrer en Corée,” dit-il. “Aussi je suis allé dans le bureau de Dennis et je lui ai dit ce que je ressentais.”

Depuis le début, le Dr. Drayna savait que c'était un projet à haut risque, à forte récompense et qu'il y avait une possibilité que les dés ne s'arrêtent pas en leur faveur. Il ne pouvait pas blâmer le Dr. Kang de vouloir abandonner. Il n'avait rien à montrer pendant trois ans de dur labeur. L'avancement de sa carrière était sur la balance.

“Au cours de la semaine suivante, je n'ai fait aucune expérience,” dit le Dr. Kang. “Je me suis assis à mon bureau. Et un jour, j'ai pris l'ordinateur portable du laboratoire et j'ai commencé à regarder dedans, parce que j'allais le remettre au nouveau postdoctorant qui prendrait ma place. Et j'ai vu quelque chose.”

Ce qu'il a vu était une mutation dans un gène qu'il avait remarqué avant, mais dont il n'avait pas fait cas. Le gène, GNPTAB, était lié à une groupe de maladies connues sous le nom de mucolipidoses—troubles métaboliques fatals au point que la plupart des bébés diagnostiqués avec meurent dans la prime enfance. Il doutait qu'un gène pour un trouble métabolique pourrait avoir quelque chose à voir avec un trouble de la parole tel que le bégaiement. Intrigué, cependant, il a commencé à parcourir la littérature scientifique pour trouver ce qu'il pourrait sur les mucolipidoses. Jusqu'à ce qu'il tombe sur quelque chose d'intrigant. Les enfants avec des formes plus légères du trouble, qui passe la petite enfance, ont un développement de la parole retardé ou des anomalies de paroles.

Le Dr. Kang savait qu'il était sur quelque chose, mais il n'a pu trouver aucun article dans la littérature scientifique qui se référait spécialement à des problèmes de parole dans les mucolipidoses. Il a donc fait ce que nous faisons tous quand nous avons besoin de savoir quelque chose immédiatement—il a Googlisé. “Mucolipodoses + parole " lui a révélé un site qui décrit un type de mucolipidose dans lequel les enfants ne parlent pas du tout. Pas un mot. Avec cela, il a su qu'il devait être dans la bonne direction.

Des séquençages plus poussés de l'ADN des familles Pakistanaises ont montré que la mutation était présente chez certaines personnes qui bégayaient. Le séquençage a aussi révélé la découverte de la même mutation chez des membres du groupe original d'études de lien. Puisque les gènes GNPTAB étaient connus pour fonctionner avec d'autres gènes —GNPTG et NAGPA—il les a séquencés et a trouvé les mutations qui étaient présentes chez des personnes bègues et leurs familles, mais pas dans les groupes de contrôles. En fait, personne n'avait jamais trouvé d'être humain avec une maladie associé à des mutations dans le NAGPA, jusqu'à maintenant. Son seul effet connu est le bégaiement.

"Ce projet fait office de "figure emblématique" pour le programme interne du NIH," dit le Dr. Drayna. "Cela nous a pris plus d'une décennie pour obtenir ce premier résultat majeur, et les efforts herculéens du Dr Kang ont éventuellement payé, mais cela a pris pas mal de temps. C'est un privilège de servir dans une institution qui permet la recherche à long terme, risquée."

Lorsque le Dr Kang repense à ces jours en tant qu'étudiant, quand on l'a interrogé sur le rôle que jouent les gènes chez l'être humain, il ne peut s'empêcher de rire de l'ironie. “Mon formateur disait que les gènes n'avaient rien à voir avec la parole. Mais il s'avère qu'ils ont quelque chose à voir, et j'ai découvert l'un d'eux. C'est stupéfiant.”